DPP-4抑制剂-从指南到临床

R
6.5%–9.0%
筛选期
单盲安慰剂导入期
西格列汀 100 mg qd (n=528)
二甲双胍 2000 mg (n=522)a 活性治疗期
1周
筛选
2周
第1天 随机分组
24周
• 首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析)中21周时HbA1c较基线的变化
OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病 a3-5周内升剂量至1000mg bid。 b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性<75%， 加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）。
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则开 始三种药物联合治疗
*药物按推荐使用级别排序 **基于3期临床研究数据
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
当HbA1c > 9.0%
无症状 有症状
三种药物联合治疗*
+
二甲 双胍 或其他 一线药物
1. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:898–904 2. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–22 3. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S18–24 4. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:22–4 5. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-93 6. Bogers et al. Archives of Internal Medicine 2007;167:1720–8
2013 AACE流程 DPP-4抑制剂不良反应风险低
低血糖 体重 肾/GU
胃肠道
MET 中性
DPP-4i 中性
GLP-1 RA
中性
稍微 降低
中性
减轻
3B、4、 5期禁忌
调整剂量
(利格列汀 除外)
CrCl<30 时禁用 艾塞那肽
中度
中性
中度
TZD
中性
增加
可能 加重 液体潴
留
中性
CHF
中性
中性
中性
中度
二甲双胍
磺脲类或α-糖 苷酶抑制剂
考虑二线药物治疗
磺脲类
二甲双胍 （如未作为一线）
或
α-糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或TZDs
考虑三线药物治疗
基础胰岛素 或预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂或
或 DPP-4抑制剂或TZDs 或
GLP-1受体激动剂
考虑四线药物治疗
基础胰岛素 +餐时胰岛素
基础或预混胰岛素 (之后基础+餐时)
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂作用机制与特点
• 2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如 下1： ➢ DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2 ➢ DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节 ➢ DPP-4抑制剂不增加体重 ➢ DPP-4抑制剂自身不会引起低血糖
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
– 西格列汀单药治疗 – 西格列汀与二甲双胍联用 – DPP-4抑制剂的汇总分析
西格列汀 vs. 二甲双胍 治疗2型糖尿病：研究设计1
单药治疗
T2DM ， 18–78 岁 ，
初 治 或 停 用 OHA ≥4 个 月 ， HbA1c
常规治疗路径 备选治疗路径
2011 IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. http://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes
2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物
素治疗方案
InzFra Baidu bibliotekcchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
DPP-4 抑制剂
2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程
糖尿病的血糖控制流程
生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重)
当HbA1c < 7.5%
当HbA1c ≥ 7.5%
GLP-1RA
后续治疗选择
替换口服药物或 基础胰岛素或 预混胰岛素
GLP-1RA
2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes. http://www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes
• 在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。因此药物及患者的特 点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等
• 二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物 ……平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅~1%
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
生 活 二线药物治疗 方 式 干 预 三线药物治疗
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类 /DPP-4抑制剂/ GLP-1受体激动剂
四线药物治疗
基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似
物
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
8
2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂的降糖临床疗效
• 有 效 性 ： MET 、 SU 、 TZDs 和 GLP-1 类 似 物 预 计 HbA1c 降 幅 约 为 ~1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为 ~0.5-1.0%
• 上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无 论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅
PRAML 中性 减轻 中性 中度
中性
中性
中度
中性
中性
中性
中性
中性 中性
中性 中性
安全 中性
？ 中性
中性 中性
中性
骨质 流失？
中性 中性
可能发生不良反应
MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=α糖苷酶抑制剂； COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。 CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿
生活方式干预
此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标
考虑一线治疗 二甲双胍
磺脲 或 DPP-4抑制剂
考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗
磺脲 或 DPP-4抑制剂
二甲双胍
（若未作为一线用药）
考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA
DPP-4抑制剂 或磺脲
或
基础胰岛素 或预混胰岛素
1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.
体重增加的不良影响
• 肥胖会增加胰岛素抵抗1 • 体重增加成为强化治疗的障碍2,3
➢ 约50% 的患者非常担心体重增加4 ➢ 对体重增加造成外观影响的担心可能超过对于长期并发症的担心
• 体重增加可导致心血管(CV)风险因素增加
➢ 肥胖/体重增加与高血脂、高血压、心脏疾病及卒中相关5 ➢ 体重指数(BMI) 5单位的升高可增加冠心病(CHD)死亡风险达30%6
单药治疗* 二甲双胍 GLP-1 RA DPP4-i AG-i SGLT-2** TZD SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c>6.5%，则加 用第二种治疗药物
两种药物联合治疗*
+
二甲 双胍 或其他 一线药物
GLP-1 RA DPP4-i TZD
SGLT-2** 基础胰岛素
考来维仑 溴隐亭速释片
1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
DPP4-i 二肽基肽酶4抑制剂
AG-i
α糖苷酶抑制剂
SGLT-2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
药物
TZD
噻唑烷二酮类
SU/GLN 磺脲类/格列奈类
2012 IDF 2型糖尿病治疗指南 DPP-4抑制剂可作为二线治疗药物
生活方式干预
如血糖未达目标值(通常HbA1c<7%)，则进入下一步治疗 考虑一线药物治疗
基础+餐时 胰岛素
阿卡波糖或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 GLP-1RA或
胰岛素或 SGLT2抑制剂或
噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
常规治疗路径 备选治疗路径
其它治疗选择 （按字母排序）
需考虑的患者因素： • 身体功能 • 虚弱 • 痴呆 • 临终
“一次严重的医源性低血糖或由此诱 发的心血管事件可能会抵消一生维 持血糖在正常范围所带来的益处”
—— Philip E. Cryer, MD
低血糖对心血管的病理生理影响
CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子 Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389–1394.
药物选择考虑因素： • 肾功能 • 磺脲的低血糖风险 • 药物副作用 • 药物所致体重降低
的潜在危害 • 费用 • 可获得性 • 当地处方法规 • 停用无效药物
2013版讨论稿
如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗
主要治疗路径
备选治疗路径
一线药物治疗
二甲双胍
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂
2013 AACE 流程的原则指出 最小化低血糖及体重增加的风险非常重要
• 第五点：最小化低血糖风险 需要优先考虑。它会影响安 全性、依从性和费用
• 第六点：最小化体重增加风 险需要优先考虑。它也会影 响安全性、依从性和费用
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.
CVD
获益
中性
中性
中性
骨骼
中性
中性
中性
中度
不良事件较少或可能获益
需谨慎使用
AGI 中性 中性 中性 中度
COLSVL 中性
BCR-QR
SU GLN
中性
中度/重 度 轻度
胰岛素
中至 重度
中性
中性
增加
增加
中性
中性
低血糖 风险 增加
低血糖 风险和 液潴留
增加
轻度
中度
中性
中性
SGLT-2 中性 减轻 感染 中性
*西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗，以及与二甲双胍联用；维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用 Accepted from FDA, EMA by Mar,2013. http://www.ema.europa.eu/ema/,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
GLP-1 RA TZD
SGLT-2** 基础胰岛素
DPP4-i 考来维仑 溴隐亭速释片
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗
两种药物 联合治疗
或
三种药物 联合治疗
胰岛素± 其他药物
胰岛素强化治疗
不良反应少或可能获益 需谨慎使用
GLP-1 RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂
西格列汀获批适应证广泛
适应症
单药 适当患者的初始治疗
起始 与二甲双胍联合初始治疗 联合 与噻唑烷二酮类联合初始治疗
与二甲双胍联用
两药 加用 联合
与磺脲联用 与噻唑烷二酮类联用 与胰岛素联用
三药 联合
与磺脲+二甲双胍联用 与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用 与胰岛素+二甲双胍联用
西格列汀
√* √ √ √* √ √ √ √ √ √
DPP-4抑制剂： 从指南推荐到临床应用
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
2012 ADA/EASD立场声明 推荐流程
• 起始单药治疗
• 两药联合治疗
DPP-4抑制剂
• 三药联合治疗
DPP-4 抑制剂
DPP-4抑制剂
DPP-4 抑制剂
• 更复杂的胰岛