毒性影响因素

常见实验动物与人生物特征参数比较
染色体
解剖特征
生理特征
(对)
肝(叶) 肺(叶) 心率(次/min)
凝血时间 (sec)
23
5
5
75（50-100）
12
21
6
5-7 150（120-180）
--
39
7
7
120（110-130）
8.6
22
5
6
205（123-304）
5.0
21
6
5
328（216-600）
3. 同系物化学结构的毒性差异
① 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原
子数目↑而↑。 如： 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性 （麻醉作用，大于9个碳原子除外） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下： 直链＞支链烃毒性 （如：庚烷＞异庚烷毒性） 成环化合物＞不成环化合物毒性 （如：环戊烷＞戊烷毒性）
5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生
物膜即越易生物转运。
三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。 2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。
四、溶剂与助溶剂 基本要求： ①本身无毒（尽量）； ②不与受试物起化学反应； ③本身在溶液不降解； ④不影响受试物稳定性。
取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置：
对位＞邻位＞间位毒性 对称＞不对称分子毒性 如： 对苯二甲酸＞邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚＞1,1-二氯甲醚毒性
2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如：六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强； β-六六六—慢性毒性大； α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用； β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示
第二节 机体因素
一、物种、品系差异 1. 解剖结构与生理、生化差异
不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过 程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。
2.代谢转化的差异； ③ 代谢酶遗传基因多态性； ④ 修复能力差异； ⑤ 受体的个体差异； ⑥ 机体的其他因素。
动物 种类
人 猴 狗 兔 大鼠 小鼠
化学物手征性对毒性的影响原因： 对生物转化的影响：
①生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化） ②立体构型的选择性（如：BaP环氧化与羟化） ③立体构型的转变（如：布洛芬R→S(药效高)） 对生物转运的影响： ①吸收速度（如：多巴“L”＞“D”） ②排泄速度（如：特布他林“+”＞“-” ）
③与血浆蛋白结合力（如：布洛芬“+”＞“-”）
毒物稀释度对毒性的影响实例
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 灌胃剂量
（mg/kg） 5%
戊巴比妥钠 180
90%
水溶液浓度
2.5%
45%
1.25%
10%
戊烯四唑
200
90%
75%
45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
常用的溶剂与助溶剂： ◆溶剂: 水（生理盐水、蒸馏水、去离子水） 植物油（玉米油、花生油等） ◆助溶剂: tween-80、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 ◆赋形剂: 淀粉、羟丙甲基纤维素等。
③ 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度↑而↑。 一般： 乙烷毒性＜乙烯＜乙炔
④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为： ①可借助于载体转运； ②容易发生竞争性反应。
二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性”
（lipid/water partition coefficients） 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性＞As2S3毒性 PbO＞PbSO4＞PbCO3毒性
果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。
第一节 化学物因素
一、化学结构 “SAR”与” “QSAR”
1. 取代基团的毒性差异 如： 苯—抑制造血功能与麻醉作用； 甲苯—抑制造血功能↓，麻醉作用↑； 苯胺—使Hb形成高铁Hb； 硝基苯—肝脏毒性； 苯酚—细胞原浆毒。
烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类：
远较苯乙烯大。 常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，
就越易通过呼吸道产生毒性。
急性吸入中毒危险性指数（K） 20℃ 毒物蒸汽饱和浓度（C20℃)
小鼠吸入2hLC50
式中： C20℃ 58.7MPA 273 A 273+20
4.气态物质的血/气分配系数 如： 血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度 （血/气分配系数越大毒物越易吸收）
5.5
20
4
5
600（323-730）
--
注意：大鼠没有胆囊
物种代谢酶差异： ① 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位： 小鼠(141)＞大鼠(84)＞兔(22) ② 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力 猫＞大鼠＞兔
一般卤代毒性：I＞Br＞CI 如：
碘甲烷毒性＞溴甲烷＞氯甲烷 程度：
分子中卤代元素取代越多毒性越大。 如：
CCI4毒性＞ CHCI3＞ CH2CI2 ＞ CH3CI
三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类 碘甲烷
大鼠2hLC50值 900mg/M3
溴甲烷
1080-2580mg/M3
氯甲烷
6600mg/M3
第五章ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ毒作用影响因素
( Modifying factors of toxic effect )
一. 化学物因素 二. 机体因素 三. 暴露因素 四、环境因素 五. 化学物联合作用
环境因素
化学物
暴露因素
生物机体
化学物毒性影响因素
了解毒作用影响因素的意义： ①在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控
制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好； ②在制订预防措施，特别是在将动物实验结
2.分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过(分子量＜200)。 粒子越小，分散度越大，表面活性越大。 颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。
如： 金属烟易引起呼吸道损伤。 离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低 （如小离子“钠离子”）。 比重大的有害气体容易引起危害。
3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压 如： 苯与苯乙烯，二者LC50=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大11倍，苯的危害性