肺癌的免疫治疗

肺癌的免疫治疗

在临床工作中，常常有肺癌患者及家属咨询免疫治疗的相关情况。今天就来讲讲肺癌目前免疫治疗的情况。

作为中国乃至全球第一大癌种，每年全球约有170万人死于肺癌，而在国内这一数字是62.6万，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病。预测到2020年，每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。

肺癌的种类极其复杂、种类繁多，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%。众多的患者也意味着巨大的市场，对于肺癌的研究与药物开发也一直是国内外在肿瘤领域的关注重点。

在经历了多年的放化疗时代后，2005年中国的肺癌治疗正式进入精准靶向治疗元年，随后的十数年里多款肺癌靶向药物相继上市给患者提供了多种选择，2018年又上市了首个肺癌免疫疗法药物。目前在晚期NSCLC治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC治疗的各个领域。

接下来详细介绍一下当前批准应用于肺癌领域的免疫药物。

Pembrolizumab帕博利珠单抗

一线治疗

2019年9月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准默沙东PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。此次新适应症的获批是基于3期临床试验KEYNOTE-042研究的总生存期（OS）数据，其中包括了中国亚组及中国扩展队列数据。在2019年世界肺癌大会上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究结果，数据显示，一线帕博利珠单抗单药在中国患者中有更好的疗效和安全性。数据截至2018年9月4日，中位随访时间11.3个月，主要终点OS分析，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠单抗单药均显著优于化疗。在PD-L1 TPS≥50%人群中，两组中位OS分别为20.0个月和14.0个月（HR=0.62,95%CI 0.38～1.00）；TPS≥20%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.62,95%CI 0.41～0.95）；TPS≥1%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.65,95%CI 0.45～0.94）。更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=1～49%人群中，帕博利珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月（HR=0.69,95%CI 0.40～1.20）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组3～5级的药物相关不良事件发生率分别为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。（见下图）

2019年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性鳞状NSCLC的适应证在中国获批。本次帕博利珠单抗新适应证的获批是基于国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-407研究结果，11月23日,在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上,吉林省肿瘤医院程颖教授公布了KEYNOTE-407研究中国亚组（包括中国扩展队列）中期分析数据。

KEYNOTE-407研究共纳入125例既往未接受治疗的经病理学确认为鳞状细胞癌的中国大陆Ⅳ期非小细胞肺癌患者，包括无症状脑转移患者，按1∶1随机分配接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）+卡铂（AUC 6，Q3W）+紫杉醇（200mg/m2,Q3W）/白蛋白紫杉醇（100mg/m2,Q1W）或安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗4周期，后续分别给予帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，安慰剂组中发生进展的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。

研究主要终点为无进展生存期（PFS；盲态独立评审委员会[BIRC]评估）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），并对PD-L1表达情况不同（TPS>=50%、TPS=1~49%、TPS<1%）的患者群体的OS、PFS和ORR进行预先设定的亚组分析，以评价在中国人群中帕博利珠单抗联合化疗带来的获益情况以及与全球研究结果的一致性。

中位随访10.4个月后，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月vs 12.6个月，联合组较化疗组降低了56%的死亡风险；联合组和化疗组中位PFS 分别为8.3个月vs 4.2个月，联合组较化疗组降低了68%的疾病进展或死亡风险；除此之外，相比化疗组，联合治疗组的ORR提升了36.8%（ORR：78.5% vs 41.7%）。（见下图）

一项国际、随机、开放标签的III期临床研究（Keynote-024）：≥50%PD-L1表达的EGFR 野生型及ALK无易位的初治晚期非小细胞肺癌患者随机分为Pebroblizumab组和含铂方案的化疗组，免疫治疗组取得了优于化疗组的PFS（10.3个月vs 6.0个月），而3-5度的不良反应却远低于化疗组，分别为免疫组的26.6%与化疗组的53.3%。因此，试验提前终止，化疗组患者进展后使用Pebroblizumab进行治疗。基于该项研究，2016年10月25日，美国FDA 批准帕博利珠单抗单药一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者，确立了Pebroblizumab在非小细胞肺癌的一线治疗地位。2019年世界肺癌大会（WCLC）上，Ⅲ期KEYNOTE-024研究的3年随访数据同样证实了一线帕博利珠单抗单药所带来的长期获益。在化疗组有64.9%的患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗单药对比化疗仍可以为患者带来持久的长期OS获益。两组的中位OS分别为26.3和14.2个月（HR=0.65，95%CI 0.50～0.86，P=0.001），3年的OS率，两组分别为43.7%和24.9%。（见下图）