药物化学-4循环系统药物PPT课件

S R体：有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性
药用（±）
O NH2
HO
*
N H
*
H OH
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b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
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盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
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1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
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结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
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心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
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作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
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一、非选择性b-受体阻滞剂
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
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发现过程
1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β 两种亚型
20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
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二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
阿替洛尔
4-醚取代
美托洛尔
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三、非典型b受体阻滞剂
单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗
同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 同作用
第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰） 第六节 强心药
第七节 调血脂药
第八节 抗血栓药
第九节 其他心血管系统药物
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第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
舒张
器官可同时存在不同亚型
心房
β1：β2 为5：1
药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、
血栓素合成酶及凝血酶等）
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按药效和作用机制分类
第一节 β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）
第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常）
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂（高血压、心衰）
O
N
HOFra Baidu bibliotek
OH H
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药 化
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
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O
N
NH
OH
前药 化 14
非选择性β受体阻滞剂的缺点
用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
栓素合成酶及凝血酶等
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特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
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按药效分类
抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ·····
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按作用机制分类
作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
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理化性质
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
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体内代谢
体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
O
软药
O
引入易水解基团
O
N
H
OH
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结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
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b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛
O H
ON O HH
O
O O H O H
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合成路线
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内容小结
临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
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第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
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离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 的药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
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拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
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拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°