头孢类抗生素研发历程及进展

四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
注射 注射 口服 口服 注射 口服、注 射 注射 注射 口服 注射 口服 注射 口服 注射
报告人：陈林
结构改造特点
7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸
为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
2. 第二代头孢
开发时间：上世纪70年代中期
抗菌谱：革兰阳性菌 与第一代相近或较低，
革兰阴性菌 较强，抗β—内酰胺酶性能强、抗菌谱广， 易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；
对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠 杆菌属均有抗菌作用。 代表药物：头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替 坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。
• 由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
1. 第一代头孢菌素
开发时间：20世纪60年代-70年代初
抗菌谱：对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对
口服
20
头孢布烯
Ceftibuten
口服
口服8种 注射12种
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
4. 第四代头孢
• 时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，
• 抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍 超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰
一、 头孢类品种分析
• 头孢类品种的分代：第一代至第五代
• 分代依据： • 1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代21世纪，第五代最近
几年才上市。 • 2、抗菌谱：第一代主要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，
第三代增加了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌Biblioteka Baidu活 性，同时扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增加了对耐药菌的 活性，比如MRSA。
革兰阴性菌产生的β一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异 变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性
适应症：主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染
代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定
总计：口服6种 注射9种
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
结构特点：母核增加GCLE，C7—位伯胺改造外，也开始引入甲 氧基。未形成系统的改造思路，抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。
口服5种 注射9种
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
第二代头孢
1
N
Y
OCH 3
R1
X=C Y=2H（则=YR1不存在）
X=C Y=N R1= —OCH3，—OC(CH3)2COOH等
X=N Y=C R1= —CH2CH3，—CH2COOH等
第三、四代头孢7——位侧链主要是如上图所示的结构，少数品 种例外，新上市的第五代头孢7-位侧链也是氨基噻二唑。
由此启示药物工作者，是否在C7—；C3—的改造上运用由第三代、 第四代结构改造的成功之处，来研发更为有效的新品种。
13
头孢泊肟酯
CefpodoximeProxitil 口服
14
头孢地嗪
Cefodizime
注射
15
头孢地尼
Cefdinir
口服
16
头孢唑南
Cefuzonam
注射
17
头孢他美酯
Cefetamet Pivoxil
口服
18
头孢卡品酯
Cefcapene Pivoxil
口服
19
头孢妥仑酯
Cefditoren Pivoxil
头孢类抗生素研发历程与进展
陈 林 副研究员
>>> 四川抗菌素工业研究所
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
目录
一、 头孢类品种分析 二、 头孢类构效关系 三、国内头孢品种研发与生产现状 四、 头孢类品种的主要母核 五、 头孢类合成主要方法解剖 六、最近上市的第五代头孢菌素 七、头孢类抗生素的最新进展 八、酶抑制剂
头孢孟多
2
头孢呋辛
3
头孢呋辛酯
4
头孢西丁
5
头孢克罗
6
头孢曲嗪
7
头孢美唑
8
头孢替安
9
头孢替安酯
10
头孢磺啶
11
头孢替坦
12
头孢雷特
1133
头孢尼西
14
头孢丙烯
Cefamandole Cefuroxime Cefuroxime Axetil Cefoxitin Cefaclor Cefatrizine Cefmetazole Cefotiam Cefotiam Hexetil Cefsulodin Cefotetan Ceforanide Cefonicide Cefprozil
三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯
NN NN
O H
CN O
S
NN
N
CH2S
COOH
S
CH3
H2N
H
H
N
O
S
N CH3
COOH
头孢唑啉
NH2
H
N
S
O N
O
CH3
头孢氨苄
COOH
头孢拉啶
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
第一代头孢
1
头孢噻吩
2
头孢噻啶
3
头孢来星
4
头孢氨苄
5
头孢唑啉
6
头孢拉定
7
头孢匹林
8
头孢乙睛
9
头孢羟氨苄
10
头孢替唑
11
吡呋头孢氨苄
12
头孢西酮
13
头孢沙定
14
头孢硫脒
Cefalothin Cefaloridine Cefaloglycin Cefalexin Cefazolin Cefradine Cefapirin Cefacetrile Cefadroxil Ceftezole Pfocefalexin Cefazedone Cefroxadine Cefathiamidine
报告人：陈林
二、 头孢类构效关系
基本构效关系：
R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安 酯
R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含 稠环）及其他
扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学 性质，克服其不稳定性。
R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。 R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。
头孢唑兰
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
头孢匹罗 报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
5. 动物专用头孢
• 头孢洛宁
• 第二代、未国产，目前用于英联邦国家
O
S
•
结构式
C
HN
S
H2
H2
O
N
CN
O
NH2
COO-
• 头孢噻呋：第三代，已经国产
菌等无效。 代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲 松(cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等
结构特点：C7—位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的 α—位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲 氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3—位的改造仅起互补的作用。因 而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
此外：非典型头孢类品种，氧头孢类
1、氟氧头孢 Flomoxef
注射
2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
三代 三代
F2HC
S
H2 O H CCN
OCH3
O
HO
NN
N
O
CH2 S
注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 口服
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
第三代头孢
11
头孢米诺
Cefminox
注射
12
头孢特仑酯
Cefteram Pivoxil
口服
阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的 和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强 活性。 • 结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3—位引入的 含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
三、 国内头孢品种的研发与生产现状
1. 国内研发仿制为主
我国头孢类品种绝大多数为仿制。至多也只是一些工艺上的 改进和创新，在产品的精细研究中，所进行的工作仍然较少。
2. 国内创新研发成功品种——头孢硫脒
上海医药工业研究院。据发表的临床引用 文章显示，临床疗效分别优于头孢唑啉（一 代） 、头孢呋辛（二代）、而与头孢噻肟 （三代）相近。
O
CH3
O
• 1962年 礼来 化学法 头孢菌素c制备7—ACA
O
H2C C NH
S
S
N O
CH2OCOCH3
COOH
• 1964年 礼来 第一个 头孢菌素——
• 头孢噻吩
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
注射 注射 口服 注射 口服 口服 注射 注射 口服 注射 注射 注射 注射 口服
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
3. 第三代头孢
开发时间：20世纪70年代中期至80年代初
抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β—内酰胺酶稳定，对革兰阴 性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的 活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
第三代头孢
1
头孢噻肟
2
头孢哌酮
3
头孢曲松
4
头孢甲肟
5
头孢唑肟
6
头孢他定
7
头孢匹胺
8
头孢拉宗
9
头孢咪唑
10
头孢克肟
Cefotaxime Cefoperazone Ceftriaxone Cefmenoxime Ceftizoxime Ceftazidine Cefpiramide Cefbuperazone Cefpimezole Cefixime
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
第四代头孢
1
头孢吡肟
Cefepime
注射
2
头孢匹罗
Cefpirome
注射
3
头孢噻利
Cefoselis
注射
4
头孢唑兰
Cefozopram
注射
注意:头孢噻利在日本已经中止上市，头孢唑兰尚未国产
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
简史
NH2
• 1956年 Abraham等 分离出 HOOC 头孢菌素C和头孢菌素N
• 1961年 头孢菌素C的结构
O
NH
S
N O
COOH
O
CH3
O
H2N
S
N O
COOH
• 头孢喹肟：第四代，已经国产
• 有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA
报告人：陈林
一、 头孢类品种分析
6. 第三、四代头孢7-位主要的侧链
S H2N
S
H2N
X
N
C CO
N
C CO
N
N
COOH
CH2CH2OH
氟氧头孢，未国产
O H
CN
COOH O
OCH3
O
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
拉氧头孢，已国产
结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子
四川抗菌素工业研究所
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA