神经生长因子与神经可塑性

２．２ ＮＧＦ对周围神经损伤后修复的影响 ＮＧＦ有着营养受损神经元和促进神经再生的
作用。周围神经受损后，局部ＮＧＦ浓度相应增高。 许多研究表明，神经营养因子对交感纤维芽生起着 营养作用。局部ＮＧＦ合成可诱导周围神经损伤后 交感神经纤维发育，并上调运动神经元再生。对 Ｐｃｌ２细胞进行体外培养时，加入ＮＧＦ后１～２ ｄ内 就能延伸出较短的神经突起¨２。。外周神经损伤后， 损伤局部很快能测到ＮＧＦ水平的增高，数小时内轴 突即可再生¨…。
３ ＮＧＦ对脑损伤的保护机制 ＮＧＦ可在形态、结构和功能多方面影响神经元
分化。ＮＧＦ可诱导突起生长、刺激胞体增大和促进 树突发育，促进蛋白质合成¨６｜、糖和脂类代谢以及 亚细胞器，如粗面内质网、Ｇ０１西器和线粒体等的发 育，尤其是能影响与神经分化密切相关的结构和功 能蛋白的表达和修饰。ＮＩＧＦ可促进受损的中枢神 经纤维长出新的轴突，使其可直接到达原来的靶细 胞处，建立新的突触联系。
ＨＣｌ、５０伽ｍｌ／Ｌ Ｎａ０Ｈ存在的情况下也不会失活，对 一些常见的蛋白酶，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃 蛋白酶具有抵抗力心ｊ。勋ｔＺｉｒ等旧１发现，眼镜蛇蛇 毒ＮＧＦ的活性不如小鼠源性ＮＧＦ，但却具有延迟的 嗜神经元性。
２ ＮＧＦ与神经可塑性 中枢神经系统仅在胚胎时期的神经发育阶段才
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砌ｎ－３，ＮＴ．３）调节。在给予ＮＧＦ后，肌３对交感脑
血管轴突的芽生起着显著的促进作用，尤其是在输 注ＮＧＦ之前进行传人神经阻滞时Ｍ Ｊ。
Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ等。刊发现，向大鼠脑岛皮质局部反复 注射抗ＮＧＦ单克隆抗体后，与对照组相比，高钾刺 激后细胞外乙酰胆碱的释放显著缺乏。并且，脑岛 皮质与胆碱能基底前脑之间的联系也遭到破坏，行 为学试验表明大鼠注射ＮＧＦ抗体后的记忆和学习 功能显著下降。为了探讨内源性ＮＧＦ在基底前脑 胆碱能神经元存活和空间记忆中的重要性，ＣＩｌｅｎ
究。结果表明，突变型小鼠海马ＮＧＦ㈣和蛋白 等Ｌ８ｏ利用ＮＧＦ基因敲除杂合子突变小鼠进行了研
质水平下降，Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫试验显示学习和记忆功 能显著障碍，同时伴有表达乙酰胆碱能标记物的隔 细胞脱失和皱缩以及海马胆碱能神经支配的减少。
成年ＮＧＦ突变小鼠侧脑室长期输注ＮＧＦ后，行为 学试验表明记忆和学习功能显著改善，并且能改善 海马胆碱能神经元的体积和胆碱能神经支配的密
万方数据
明早期开始神经营养治疗能获得更好的效果。 神经营养因子，如ＮＧＦ的水平异常会引起大脑
发育异常、神经异常再塑以及突触的异常连接进而 导致精神分裂症ｕ０｜。Ｐａｒｉ蛐等¨¨对接受抗精神病 药治疗和未接受药物治疗的精神分裂症患者进行比 较，发现前者血浆ＮＧＦ水平明显高于后者，血浆 ＮＧＦ水平可作为评价药物疗效的检测指标。
Ｋｎｉｐｐｅｒ等¨９。发现，ＮＧＦ可诱导皮质乙酰胆碱 的快速释放，这种作用是在大鼠海马突触包括基底 前脑投射纤维上观察到的，抗ＮＧＦ抗体能阻断这种 作用。外源性ＮＧＦ能增高新生动物中枢胆碱能神 经元的胆碱乙酰转移酶活性和乙酰胆碱水平，这种 机制可能会保护遭受部分损伤的胆碱能神经元，防 止或减轻继发性损害。
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有神经元增殖。出生以后神经系统受损时的功能恢 复主要表现为轴突再生，因此，神经系统再生是指离 断的神经元轴突沿一定方向重新生长并重建突触和 功能联系。这种神经元突触问的连接在一些特定刺 激下发生的改变称之为突触重塑。
２．１ ＮＧＦ对中枢皮质可塑性的影响
胁ｉｒｅｚ等Ｈ１向大鼠齿状回注射表达ＮＧＦ和绿
ｔｈｅｒ印ｅｍｉｃ锄舯ａｃｌｌｅｓ 、ｅｌ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔⅡ１ｅｍ锄ｄ ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓ仃Ｄｋｅ，Ａｌ之ｂｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，
甜１ｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｎｊｅ ｉｎｉⅧｙ，ａＩｌｄ ｉｔ ｍａｙ ｆ－ａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｂｅ ｄｅ、Ｊｅｌｏ似ｎｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒ印ｅｕｔｉｃ西１ｌ琴．
经胶质脊、髓脊损膜伤细后胞椎和管ｓ内ｃ慨ＮＧ细Ｆ浓胞度增增殖高【，ｌ引进。而融促ｃｈ进ｅｒ神ｉ
等¨纠通过测定不同发育阶段雌性大鼠胸腰脊椎旁 交感神经干的子宫投射交感神经元中ＮＧＦ受体Ｔｒ． ｋＡ和ｐ７５的水平，认为神经营养因子受体介导的事 件可能促进了对雌激素诱导的子宫交感神经可塑性 的调控，提示ＮＧＦ对神经损伤的修复有着重要作 用。
Ｂ粼ｕｃｃｉ等Ⅲ１研究了外源性ＮＧＦ对１６～１８
日龄大鼠视觉皮质Ⅱ～Ⅲ层周期性棘波（ｒｅｇｕｌａｒ ｓｐｉ． ｈｎｇ，Ｒｓ）神经元突触可塑性的影响。发现局部应用 ＮＧＦ能将高频刺激（缸曲行ｅｑｕｅｎｃｙ ｓｔｉＩｎｕｌａｔｉｏｎ，｝珂ｓ）
诱导的Ｌ１Ｐ转换为Ｌ皿·，而在｝Ⅲｓ之后再应用ＮＧＦ 则不会发现上述变化，提示ＮＧＦ的作用具有时间限
色荧光蛋白的重组腺相关病毒载体，１４ ｄ后破坏同 侧内嗅区，然后在４ ｄ后评价齿状回ＮＧＦ表达和胆 碱能神经芽生反应。结果表明，ＮＧＦ和胆碱能神经
僦撇ｓ等‘５１通过免疫组织化学法对出生后不同 元芽生标记物乙酰胆碱酯酶表达显著增加。Ｇｉｒａｌｄｉ．
时间段的大鼠进行神经生长因子诱导基因Ａ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｈ ｆ砬ｔｏｒ．ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｅｎｅ Ａ ＮＧＨ．Ａ）检测后，认为 可塑性相关性ＮＩＧＦｌ一Ａ蛋白对于睁眼后大鼠上丘皮 质的神经可塑性起着重要作用。另外，ＮＧＦ能影响 成年动物交感神经元内神经营养因子．３（ｎｅｕｒｏ仃。一
作者单位：５３００２ｌ南宁，广西医科大学第一附属医院神经内科
万方数据
一性的酯肽酶活性，可能在Ｂ－ＮＧＦ前体加工为成熟 的Ｂ—ＮＧＦ过程中发挥作用；ｏ【一ＮＧＦ则无蛋白酶活 性，因为７ ｓ ＮＧＦ复合物中的＾ｙ亚基完全不显示蛋
白酶活性。蔚＋也有抑制１一酯肽酶的作用。
凝胶过滤羧甲基纤维层析和制备性圆盘凝胶电 泳纯化后，能获得均一的眼镜蛇ＮＧＦ，其相对分子
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神经生长因子与神经可塑性
·综述·
黎彬如，毕桂南
摘要无论是中枢神经还是周围神经损伤后，神经生长因子都能表现出其特有的促神经可塑性发展 的作用，其可能机制与ＴｒｌＡ受体调节、激活Ｌ型钙通道、促进乙酰胆碱释放以及调节长时程增强和长 时程抑制有关。对神经生长因子促进神经可塑性的机制进行研究，可能为卒中、赳面ｅｉｍｅｒ病以及周 围神经损伤等疾病的治疗和康复提供新的治疗途径，并促进相关治疗药物的开发。 关键词神经生长因子；神经可塑性；脑血管病
制。ＮＧＦ对ｍ的作用是通过ＴｒｌＡ受体介导的。
利用单克隆抗体阻断ＴｒｌＡ受体能阻止ＮＧＦ诱导 ＨＦｓ后的ｕＤ形成。低频刺激（１０ｗ舶ｑｕｅｎｃｙ ｓｔｉｍｕ＿
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ｌａｔｉｏＩｌ，ⅡＳ）也能引出Ｒｓ细胞的Ｌ１Ｄ，但ＮＧＦ或应 用抗ＴｒｌＡ抗体阻断ＮＧＦ信号并不能改变由ＬＦｓ诱 导的Ｌ１Ｄ幅度。因此，ＮＧＦ的作用对于Ｒｓ细胞内 ＨＦＳ诱导的突触再塑具有选择性。ＮＧＦ通过激活Ｌ 型钙通道来迅速增加Ｃ矛＋流（＞７５％），而突触前 Ｃａ２＋摄取增加是神经营养因子和神经递质释放导致 Ｌ１Ｐ产生的短期作用的关键因素¨８Ｉ。
ＮＧＦ具有使成熟神经元发生重塑的能力。与 受体ＴｒｌＡ结合后，ＮＧＦ通过改变突触的作用诱导皮 质兴奋性发生急性改变；当ＮＧＦ与其受体复合体被 运输回胞体，将会诱导蛋白表达改变。因此，ＮＧＦ 能调节基底前脑胆碱能系统轴突的兴奋性，并可迅 速诱导感觉区兴奋性增高旧…。
质量为２６×１０３（２６如）左右，用６ Ｉｎｏｌ／Ｌ盐酸胍可 将其解聚为１３ ｍ的亚单位。对蛇毒ＮＧＦ肽段进 行氨基酸测序分析证明其含有１１６个氨基酸，其中 有７３个残基与小鼠Ｂ—ＮＧＦ有６２％的同源率，彼此 间的氨基酸组成和排列也十分相似。蛇毒ＮＧＦ具
有极高的稳定性，在一些极端条件，如５０ ｍｏｌ／Ｌ
ＮＧＦ与其受体ｐ７５和（或）ＴｒｌＡ结合后进人将 其运送回细胞体的小囊泡时，它对细胞体的营养作 用将会通过胞体和胞核中的第二信使级联放大。在
成熟皮质中，ＮＧＦ可能通过Ｌ皿来维持神经元和延 伸轴突。在小囊泡内，ＮＧＦ与其受体结合形成复合 体后能积极地诱导第二信使途径。此外，最近有研 究表明，ＮＧＦ诱导的信号在皮质可能还有其他作 用，其结果多数为产生增加突触功能等即时效应。
例如，在大鼠部分视觉皮质应用ＮＧＦ后，它可通过
仅一氨基．３．羟基一５．甲基４一异恶唑丙酸（仅一锄ｉＩｌｏ－３．ｈｖ＿ （№）旷５ｒｎｅⅡｌｙｌ一４一ｉｓｏ）（ａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ，ＡＭＰＡ）和Ｎ－
甲基一Ｄ一天门冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ—ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ，ＮＭ— ＤＡ）受体使兴奋性突触后电位明显增高。在成熟皮 质细胞的培养中还发现，ＮＧＦ能诱导钙依赖性钾通 道快速激活。
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Ｋｂｖ Ｗｂｒｄｓ ｎｅｒｖｅ汀ｏｗｃｈ ｆ配ｔｏｒ：ｎｅｕｒｏｐｌａｓｉｃｉｔｙ；ｃｅｒｅｂｒｏⅦｓｃｕｌ甜ｄｉｓｅａｓｅ
神经生长因子（ｎｅｗｒ ｇｒｏｗｍ‰ｔｏｒ，ＮＧＦ）是于
１９５３年由ｋ啊一Ｍｏｎ：ｃａｌｃｉｎｉ和Ｃｏｈｅｎ在鼠瘤中发现 的。后来，Ｃｏｈｅｎ从蛇毒和小鼠颌下腺中分离并纯 化了ＮＧＦ，并根据其生物学特性命名为ＮＧＦ。ＮＧＦ 的发现和研究开拓了神经科学一个崭新的领域。最 近的研究提示，ＮＧＦ在神经可塑性中起着重要作 用，这将会促进缺血性脑血管病的研究和治疗。