神经生长因子与神经可塑性

ＮＧＦ与其受体ｐ７５和（或）ＴｒｌＡ结合后进人将 其运送回细胞体的小囊泡时，它对细胞体的营养作 用将会通过胞体和胞核中的第二信使级联放大。在
成熟皮质中，ＮＧＦ可能通过Ｌ皿来维持神经元和延 伸轴突。在小囊泡内，ＮＧＦ与其受体结合形成复合 体后能积极地诱导第二信使途径。此外，最近有研 究表明，ＮＧＦ诱导的信号在皮质可能还有其他作 用，其结果多数为产生增加突触功能等即时效应。
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５３００２１．Ｃｈｔ凇
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质量为２６×１０３（２６如）左右，用６ Ｉｎｏｌ／Ｌ盐酸胍可 将其解聚为１３ ｍ的亚单位。对蛇毒ＮＧＦ肽段进 行氨基酸测序分析证明其含有１１６个氨基酸，其中 有７３个残基与小鼠Ｂ—ＮＧＦ有６２％的同源率，彼此 间的氨基酸组成和排列也十分相似。蛇毒ＮＧＦ具
有极高的稳定性，在一些极端条件，如５０ ｍｏｌ／Ｌ
Ｋｂｖ Ｗｂｒｄｓ ｎｅｒｖｅ汀ｏｗｃｈ ｆ配ｔｏｒ：ｎｅｕｒｏｐｌａｓｉｃｉｔｙ；ｃｅｒｅｂｒｏⅦｓｃｕｌ甜ｄｉｓｅａｓｅ
神经生长因子（ｎｅｗｒ ｇｒｏｗｍ‰ｔｏｒ，ＮＧＦ）是于
１９５３年由ｋ啊一Ｍｏｎ：ｃａｌｃｉｎｉ和Ｃｏｈｅｎ在鼠瘤中发现 的。后来，Ｃｏｈｅｎ从蛇毒和小鼠颌下腺中分离并纯 化了ＮＧＦ，并根据其生物学特性命名为ＮＧＦ。ＮＧＦ 的发现和研究开拓了神经科学一个崭新的领域。最 近的研究提示，ＮＧＦ在神经可塑性中起着重要作 用，这将会促进缺血性脑血管病的研究和治疗。
万方数据
明早期开始神经营养治疗能获得更好的效果。 神经营养因子，如ＮＧＦ的水平异常会引起大脑
发育异常、神经异常再塑以及突触的异常连接进而 导致精神分裂症ｕ０｜。Ｐａｒｉ蛐等¨¨对接受抗精神病 药治疗和未接受药物治疗的精神分裂症患者进行比 较，发现前者血浆ＮＧＦ水平明显高于后者，血浆 ＮＧＦ水平可作为评价药物疗效的检测指标。
究。结果表明，突变型小鼠海马ＮＧＦ㈣和蛋白 等Ｌ８ｏ利用ＮＧＦ基因敲除杂合子突变小鼠进行了研
质水平下降，Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫试验显示学习和记忆功 能显著障碍，同时伴有表达乙酰胆碱能标记物的隔 细胞脱失和皱缩以及海马胆碱能神经支配的减少。
成年ＮＧＦ突变小鼠侧脑室长期输注ＮＧＦ后，行为 学试验表明记忆和学习功能显著改善，并且能改善 海马胆碱能神经元的体积和胆碱能神经支配的密
３ ＮＧＦ对脑损伤的保护机制 ＮＧＦ可在形态、结构和功能多方面影响神经元
分化。ＮＧＦ可诱导突起生长、刺激胞体增大和促进 树突发育，促进蛋白质合成¨６｜、来自百度文库和脂类代谢以及 亚细胞器，如粗面内质网、Ｇ０１西器和线粒体等的发 育，尤其是能影响与神经分化密切相关的结构和功 能蛋白的表达和修饰。ＮＩＧＦ可促进受损的中枢神 经纤维长出新的轴突，使其可直接到达原来的靶细 胞处，建立新的突触联系。
制。ＮＧＦ对ｍ的作用是通过ＴｒｌＡ受体介导的。
利用单克隆抗体阻断ＴｒｌＡ受体能阻止ＮＧＦ诱导 ＨＦｓ后的ｕＤ形成。低频刺激（１０ｗ舶ｑｕｅｎｃｙ ｓｔｉｍｕ＿
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ｌａｔｉｏＩｌ，ⅡＳ）也能引出Ｒｓ细胞的Ｌ１Ｄ，但ＮＧＦ或应 用抗ＴｒｌＡ抗体阻断ＮＧＦ信号并不能改变由ＬＦｓ诱 导的Ｌ１Ｄ幅度。因此，ＮＧＦ的作用对于Ｒｓ细胞内 ＨＦＳ诱导的突触再塑具有选择性。ＮＧＦ通过激活Ｌ 型钙通道来迅速增加Ｃ矛＋流（＞７５％），而突触前 Ｃａ２＋摄取增加是神经营养因子和神经递质释放导致 Ｌ１Ｐ产生的短期作用的关键因素¨８Ｉ。
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有神经元增殖。出生以后神经系统受损时的功能恢 复主要表现为轴突再生，因此，神经系统再生是指离 断的神经元轴突沿一定方向重新生长并重建突触和 功能联系。这种神经元突触问的连接在一些特定刺 激下发生的改变称之为突触重塑。
２．１ ＮＧＦ对中枢皮质可塑性的影响
胁ｉｒｅｚ等Ｈ１向大鼠齿状回注射表达ＮＧＦ和绿
作者单位：５３００２ｌ南宁，广西医科大学第一附属医院神经内科
万方数据
一性的酯肽酶活性，可能在Ｂ－ＮＧＦ前体加工为成熟 的Ｂ—ＮＧＦ过程中发挥作用；ｏ【一ＮＧＦ则无蛋白酶活 性，因为７ ｓ ＮＧＦ复合物中的＾ｙ亚基完全不显示蛋
白酶活性。蔚＋也有抑制１一酯肽酶的作用。
凝胶过滤羧甲基纤维层析和制备性圆盘凝胶电 泳纯化后，能获得均一的眼镜蛇ＮＧＦ，其相对分子
２．２ ＮＧＦ对周围神经损伤后修复的影响 ＮＧＦ有着营养受损神经元和促进神经再生的
作用。周围神经受损后，局部ＮＧＦ浓度相应增高。 许多研究表明，神经营养因子对交感纤维芽生起着 营养作用。局部ＮＧＦ合成可诱导周围神经损伤后 交感神经纤维发育，并上调运动神经元再生。对 Ｐｃｌ２细胞进行体外培养时，加入ＮＧＦ后１～２ ｄ内 就能延伸出较短的神经突起¨２。。外周神经损伤后， 损伤局部很快能测到ＮＧＦ水平的增高，数小时内轴 突即可再生¨…。
１ ＮＧＦ的一般特性 从成年雄性小鼠颌下腺匀浆分离所得的ＮＧＦ
沉降系数为７ ｓ，相对分子质量约为１．４×１０６
（１ ４００如），由１个稳定的Ｂ亚基二聚体、２个仅亚
基、２个１亚基和１～２个蔚＋构成。仅、ｐ和＾ｙ亚基
的相对分子质量均约为２６ ｘ １０３（２６∞），其氨基酸
序列已经测明。Ｂ亚基具有完整的ＮＧＦ生理活性， 人Ｂ—ＮＧＦ基因定位于１ｐ２１－２２．１，小鼠ｐ—ＮＧＦ基因 定位于３号染色体¨Ｊ。０ｌ和１亚基虽然同属丝氨酸 蛋白酶家族，但性质截然不同，吖．ＮＧＦ具有精氨酸专
例如，在大鼠部分视觉皮质应用ＮＧＦ后，它可通过
仅一氨基．３．羟基一５．甲基４一异恶唑丙酸（仅一锄ｉＩｌｏ－３．ｈｖ＿ （№）旷５ｒｎｅⅡｌｙｌ一４一ｉｓｏ）（ａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ，ＡＭＰＡ）和Ｎ－
甲基一Ｄ一天门冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ—ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ，ＮＭ— ＤＡ）受体使兴奋性突触后电位明显增高。在成熟皮 质细胞的培养中还发现，ＮＧＦ能诱导钙依赖性钾通 道快速激活。
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神经生长因子与神经可塑性
·综述·
黎彬如，毕桂南
摘要无论是中枢神经还是周围神经损伤后，神经生长因子都能表现出其特有的促神经可塑性发展 的作用，其可能机制与ＴｒｌＡ受体调节、激活Ｌ型钙通道、促进乙酰胆碱释放以及调节长时程增强和长 时程抑制有关。对神经生长因子促进神经可塑性的机制进行研究，可能为卒中、赳面ｅｉｍｅｒ病以及周 围神经损伤等疾病的治疗和康复提供新的治疗途径，并促进相关治疗药物的开发。 关键词神经生长因子；神经可塑性；脑血管病
ｎｅｕｒｏｐｌ舔ｔｉｃｉⅣａＲｅｒ ｃｅｍｒａＩ ｎｅｎＤｕｓ ｓｙｓｔｅｍ甜订ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｉｌｅｒ、ｊｅ ｉｎｊⅦｙ．Ｉｔｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｎｌｅｃｌｌａ血ｓｒＩｌｓ
ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ砸ｍ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ７ＩｌｋＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｃｔｉⅦｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ－够ｐｅ ｃａｌｃｉｕｎｌ ｃｈ锄ｎｅｌ，ｐｍＩｎｏｔｉｎｇ
ＨＣｌ、５０伽ｍｌ／Ｌ Ｎａ０Ｈ存在的情况下也不会失活，对 一些常见的蛋白酶，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃 蛋白酶具有抵抗力心ｊ。勋ｔＺｉｒ等旧１发现，眼镜蛇蛇 毒ＮＧＦ的活性不如小鼠源性ＮＧＦ，但却具有延迟的 嗜神经元性。
２ ＮＧＦ与神经可塑性 中枢神经系统仅在胚胎时期的神经发育阶段才
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砌ｎ－３，ＮＴ．３）调节。在给予ＮＧＦ后，肌３对交感脑
血管轴突的芽生起着显著的促进作用，尤其是在输 注ＮＧＦ之前进行传人神经阻滞时Ｍ Ｊ。
Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ等。刊发现，向大鼠脑岛皮质局部反复 注射抗ＮＧＦ单克隆抗体后，与对照组相比，高钾刺 激后细胞外乙酰胆碱的释放显著缺乏。并且，脑岛 皮质与胆碱能基底前脑之间的联系也遭到破坏，行 为学试验表明大鼠注射ＮＧＦ抗体后的记忆和学习 功能显著下降。为了探讨内源性ＮＧＦ在基底前脑 胆碱能神经元存活和空间记忆中的重要性，ＣＩｌｅｎ
ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｒｅｇＩ】ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｎｎ ｐｏｔｅｎｔｉ砒ｉｏｎ ａｎｄ １０ｎｇ—ｔｅＨｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ
ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅⅡ１ｅｃｈ枷ｓ埘Ｉｓ ｏｆ ｎｅｒ、ｊｅ簿－ｏｗｍ ｆ．ａｃｔｏｒｓ ｆ．ｏｒ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｎｅｕｆｏｐｌａｓｉｃｉｔｙ ｍａｙ珥。啊ｄｅ ｎｏ－
ＮＧＦ具有使成熟神经元发生重塑的能力。与 受体ＴｒｌＡ结合后，ＮＧＦ通过改变突触的作用诱导皮 质兴奋性发生急性改变；当ＮＧＦ与其受体复合体被 运输回胞体，将会诱导蛋白表达改变。因此，ＮＧＦ 能调节基底前脑胆碱能系统轴突的兴奋性，并可迅 速诱导感觉区兴奋性增高旧…。
Ｋｎｉｐｐｅｒ等¨９。发现，ＮＧＦ可诱导皮质乙酰胆碱 的快速释放，这种作用是在大鼠海马突触包括基底 前脑投射纤维上观察到的，抗ＮＧＦ抗体能阻断这种 作用。外源性ＮＧＦ能增高新生动物中枢胆碱能神 经元的胆碱乙酰转移酶活性和乙酰胆碱水平，这种 机制可能会保护遭受部分损伤的胆碱能神经元，防 止或减轻继发性损害。
色荧光蛋白的重组腺相关病毒载体，１４ ｄ后破坏同 侧内嗅区，然后在４ ｄ后评价齿状回ＮＧＦ表达和胆 碱能神经芽生反应。结果表明，ＮＧＦ和胆碱能神经
僦撇ｓ等‘５１通过免疫组织化学法对出生后不同 元芽生标记物乙酰胆碱酯酶表达显著增加。Ｇｉｒａｌｄｉ．
时间段的大鼠进行神经生长因子诱导基因Ａ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｈ ｆ砬ｔｏｒ．ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｅｎｅ Ａ ＮＧＨ．Ａ）检测后，认为 可塑性相关性ＮＩＧＦｌ一Ａ蛋白对于睁眼后大鼠上丘皮 质的神经可塑性起着重要作用。另外，ＮＧＦ能影响 成年动物交感神经元内神经营养因子．３（ｎｅｕｒｏ仃。一
Ｂ粼ｕｃｃｉ等Ⅲ１研究了外源性ＮＧＦ对１６～１８
日龄大鼠视觉皮质Ⅱ～Ⅲ层周期性棘波（ｒｅｇｕｌａｒ ｓｐｉ． ｈｎｇ，Ｒｓ）神经元突触可塑性的影响。发现局部应用 ＮＧＦ能将高频刺激（缸曲行ｅｑｕｅｎｃｙ ｓｔｉＩｎｕｌａｔｉｏｎ，｝珂ｓ）
诱导的Ｌ１Ｐ转换为Ｌ皿·，而在｝Ⅲｓ之后再应用ＮＧＦ 则不会发现上述变化，提示ＮＧＦ的作用具有时间限
经胶质脊、髓脊损膜伤细后胞椎和管ｓ内ｃ慨ＮＧ细Ｆ浓胞度增增殖高【，ｌ引进。而融促ｃｈ进ｅｒ神ｉ
等¨纠通过测定不同发育阶段雌性大鼠胸腰脊椎旁 交感神经干的子宫投射交感神经元中ＮＧＦ受体Ｔｒ． ｋＡ和ｐ７５的水平，认为神经营养因子受体介导的事 件可能促进了对雌激素诱导的子宫交感神经可塑性 的调控，提示ＮＧＦ对神经损伤的修复有着重要作 用。
度。长时程增强（１０ｎｇ ｔｅｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ１Ｐ）和长时 程抑制（１０ｎｇ ｔｅｍ ｄｅｐ∞ｓｓｉｏｎ，Ｌ］［Ｄ）是突触可塑性的
重要形式，是学习和记忆的基础。在脑缺血和 Ａｌ瘟ｅｉｍｅｒ病中可发现ｕＰ和Ｌ１∞的改变。Ｂｅｒｇａｄｏ 等∽ｏ向表现为早期认知障碍的早老性大鼠缓慢注 人ＮＧＦ １４ ｄ，发现齿状回ＬＴＰ明显改善。ＮＧＦ预处 理后，总体兴奋突触后电位的斜率和总体峰电位相 对增加，同时总体峰电位的基线幅度有所增加。但 对更老的动物进行ＮＧＦ处理却未发现上述改善，说
ｔｈｅｒ印ｅｍｉｃ锄舯ａｃｌｌｅｓ 、ｅｌ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔⅡ１ｅｍ锄ｄ ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓ仃Ｄｋｅ，Ａｌ之ｂｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，
甜１ｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｎｊｅ ｉｎｉⅧｙ，ａＩｌｄ ｉｔ ｍａｙ ｆ－ａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｂｅ ｄｅ、Ｊｅｌｏ似ｎｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒ印ｅｕｔｉｃ西１ｌ琴．