右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝损伤1例报告 武彤

性肝损伤的临床研究信息中指出：右佐匹克隆自其批准和广 泛使用以来，尽管肝炎和肝损伤被列为产品标签上的一种罕 见的不良反应，但截至目前临床上未有右佐匹克隆引起明显 肝病的相关报道。
患者服用曲唑酮１ 年，期间多次复查肝功能未见明显异
毒性肝炎、乙型、慢性中度，神经官能症”。
常，住院期间患者失眠症状加重，加用右佐匹克隆后出现转氨
ＰＴＡ ， ６５％ ＦＢＧ １． ７７ ｇ／ Ｌ；甘油三酯１． ３０ ｍｍｏｌ／ Ｌ；空腹血糖 明显优于其他类型镇静安眠药，能够明显缩短患者的睡眠潜
５ ６８ ｍｍｏｌ／ Ｌ；乙型肝炎血清学标志物：ＨＢｓＡｇ（＋ ）、抗－ ＨＢｓ 伏期，延长患者入睡时间以及提高睡眠质量［１］。ＬｉｖｅｒＴｏｘ 药物
（－ ）、ＨＢｅＡｇ（＋ ）、抗－ ＨＢｅ（＋ ）、抗－ ＨＢｃ（＋ ）；ＨＢＶ ＤＮＡ ４ ６７ × １０６ ＩＵ／ ；ｍｌ ＡＮＡ 系列阴性；风湿三项、免疫五项、甲状腺 功能五项、肿瘤标志物未见异常；肝脏瞬时弹性成像８． ０ ， ｋＰａ 脂肪衰减值（ＣＡＰ）２１１ ｄｂ／ ｍ；肝胆胰多排ＣＴ 平扫：轻度脂肪 肝、胆囊多发结石。结合患者病史及辅助检查，临床诊断为“病
抑制 和 酶活性，使药物代谢出现异常，血药浓 ＣＹＰ２Ｃ９ ＣＹＰ３Ａ４
［１０］ ＫＡＬＧＵＴＫＡＲ ＡＳ， ＨＥＮＮＥ ＫＲ， ＬＡＭＥ ＭＥ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃ
度发生改变，在此次急性肝损伤的发生中亦可能占有一定因
ｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ｔｏ ｅｌｅｃｔｒｏ
关键作用［１２］，并且研究［１３］表明右佐匹克隆亦通过细胞色素 Ｐ４５０ 系统（主要是ＣＹＰ３Ａ４ 和２Ｅ１）代谢，右佐匹克隆或其代谢 产物对ＣＹＰ３Ａ４ 的作用可能是右佐匹克隆加重曲唑酮肝毒性 的重要原因。与此同时，该病例中值得注意的是，患者存在慢
（２） ： ５３２ －５３５． ［８］ ＣＡＲＶＡＬＨＡＮＡ Ｓ， ＯＬＩＶＥＩＲＡ Ａ， ＦＥＲＲＥＩＲＡ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ
性，肝区叩击痛阴性。辅助检查：ＡＳＴ ２１１． ２ Ｕ／ ，Ｌ ＡＬＴ １７１． ４ Ｕ／ Ｌ， ６ ｈ左右，作用过程中不仅没有精神运动性的损害，而且用药
， ， ；凝血常规： ， ＡＬＰ ４１． ９ Ｕ／ Ｌ ＧＧＴ ４４． ７ Ｕ／ Ｌ Ａｌｂ ３８． ５ ｇ／ Ｌ
ＰＴ １３． ７ ｓ
者也无肌肉松弛及药物耐受的发生，安全性与药物依赖性小，
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ － ４５０ ＣＹＰ３Ａ
１ 病例资料
３１． ８ ｇ／ 。Ｌ １１ 月２２ 日，焦虑症状加重，睡眠差，请心理卫生科
患者女性，５３ 岁，因“发现乙型肝炎病原学阳性３６ 年，腹 会诊，诊断为“焦虑状态”，加用右佐匹克隆３ ，晚 ｍｇ １０∶ ００ 口
月患者出现腹胀、乏力，肝酶学正常，ＨＢＶ ＤＮＡ １． ８１ ×１０６ ＩＵ／ ，ｍｌ 用右佐匹克隆，继续应用当前保肝药物，７ ｄ 后（１２ 月１ 日）腹
肝脏瞬时弹性成像５． ２ ｋＰａ，未规范治疗，后规律复查肝功能均 胀、乏力症状明显减轻，肝功能：ＡＳＴ １９４．２ Ｕ／ ，Ｌ ＡＬＴ ８０．１ Ｕ／ ，Ｌ ＡＬＰ
给予多烯磷脂酰胆碱１５ ｍｌ／ ｄ，静点，保肝治疗；恩替卡韦 ０． ５ ｍｇ ／ ｄ，口服，抗病毒治疗，继续口服盐酸曲唑酮１５０ ｍｇ／ ｄ。 规范治疗４ ｄ 后，患者腹胀、乏力症状较前好转，肝功能：ＡＳＴ ， ， ， ， １９７． ６ Ｕ ／ Ｌ ＡＬＴ ９１． ９ Ｕ ／ Ｌ ＡＬＰ ３９． ５Ｕ ／ Ｌ ＧＧＴ ５１． ２ Ｕ ／ Ｌ Ａｌｂ
素 。 ［ ］ １４ －１５ 该病例提示临床医生在选用药物时，应详细查阅相关药物
ｐｈｉｌｉｃ ｑｕｉｎｏｎｅ － ｉｍｉｎｅ ａｎｄ ｅｐｏｘｉｄｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ ａｎｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐ４５０３Ａ４ ［ Ｊ］ ． Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒ ａｃｔ， ２００５， １５５（１ －２） ： １０ －２０．
恐障碍。曲唑酮可与短暂的，通常是无症状的血清转氨酶水平 ［６］ ＷＡＮＧ ＱＨ， ＦＵ ＸＦ， ＧＵＯ ＹＮ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｆｉｓｆｉｃｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ［ Ｊ］ ．
酶明显升高，停药后迅速下降，判定为急性肝损伤事件。急性
药物性肝损伤的临床分型根据Ｒ 值计算，主要临床分型为：（１）
肝细胞型，Ｒ 值≥５；（２）胆汁淤积型，Ｒ 值≤２；（３）混合型，２ ＜ Ｒ
值 。该病例基于 ， 值［（ ）（ ＜５
ＡＬＴ≥３ × ＵＬＮ Ｒ
ＡＬＴ ／ ＵＬＮ ／ ＡＬＰ ／
）］ ＵＬＮ ≥５，诊断为肝细胞损伤型［２ －４］。进一步采用ＲＵＣＡＭ 因
武彤，等． 右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝损伤１ 例报告
２０６７
右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝损伤 １ 例报告
武 彤，马仁舒，辛桂杰，高润平，于 鸽
吉林大学第一医院肝胆胰内科，长春１３００２１
关键词：化学性与药物性肝损伤； 曲唑酮； 右佐匹克隆； 细胞色素 Ｐ － ４５０ ＣＹＰ３Ａ 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ｂ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０９ － ２０６７ － ０２
胀、乏力１ 年，加重伴纳差７ ｄ”，于２０１９ 年１１ 月１２ 日入本院。 服。２ ｄ 后腹胀、乏力症状加重，查肝功能：ＡＳＴ ２９６９ Ｕ／ ，Ｌ ＡＬＴ
患者３６ 年前体检发现乙型肝炎病原学阳性，未诊治。２０１８ 年８ ， ， ， ，当日停 ２０３． ７ Ｕ／ Ｌ ＡＬＰ ５４ Ｕ／ Ｌ ＧＧＴ ２０４． ７ Ｕ／ Ｌ Ａｌｂ ３２． ２ ｇ／ Ｌ
带者，２００１ 年出现“焦虑、恐惧、寐差”，确诊为“神经官能症”， 酮１５０ ｍｇ／ ｄ，恩替卡韦０． ５ ｍｇ／ ｄ，双环醇５０ 、 ｍｇ ３ 次／ ｄ。
后间断口服舒乐安定、氯普噻吨、富马酸喹硫平、酒石酸唑吡坦 ２ 讨论
等药物治疗，睡眠状况仍较差，１ 年前改为口服盐酸曲唑酮１５０ 右佐匹克隆是佐匹克隆右旋体，也是非苯二氮卓类催眠
果关系评估表评估本病例，Ｒ 为６ 分，属很可能组［５］，由于各种 原因患者未行进一步检查，评分值受其影响。该不良反应的发 生与患者使用右佐匹克隆存在明显的先后关系，认为极有可能 是右佐匹克隆直接或间接引起的肝损伤不良反应。
药物性肝损伤是指在应用药物过程中由药物或其代谢产
２０６８
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ９ ２０２０ ９ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ．２０２０
ｆａｉｌｕｒｅ ｄｕｅ ｔｏ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ａｎｄ ｄｉａｚｅｐａｍ［ Ｊ］ ． ＧＥ Ｐｏｒｔ Ｊ Ｇａｓｔｒｏ ｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１７， ２４（１） ： ４０ －４２． ［９］ ＮＡＪＩＢＩ Ａ， ＨＥＩＤＡＲＩ Ｒ， ＺＡＲＩＦＩ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ
收 基 作 通ＤＯ稿 金 者 信Ｉ：日 项 简 作１０期 介 者．目３：：：９：２武 于６２（０９０２Ｊ彤 鸽／１Ｄ０ｊ９．Ｙ（，－ｉ电１Ｙｓ年０ｓ９１ｎ３子９０．吉５－２１信０－０１林１０６箱）９１；０，大修：－０女ｆ５５ｉ回学ｓ，）２ｈ主５ｙ日第６ｕ要．ｇ期２ｅ一从＠０：２２医１事００６．２３院肝００．９－胆ｃ．第ｏ００ｍ３疾４十３－病届１相７院关青研年究基金项目
是否具有肝毒性，是否与现用药物存在相互作用从而导致药物 ［１１］ ＺＡＬＭＡ Ａ， ｖｏｎ ＭＯＬＴＫＥ ＬＬ， ＧＲＡＮＤＡ ＢＷ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｅ
肝毒性的加重，尽量避免此类用药。有肝病基础的患者应用肝
ｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ｂｙ ＣＹＰ３Ａ： Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ
： Ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ
， ， ， ， （ ， ， ＷＵ Ｔｏｎｇ ＭＡ Ｒｅｎｓｈｕ ＸＩＮ Ｇｕｉｊｉｅ ＧＡＯ Ｒｕｎｐｉｎｇ ＹＵ Ｇｅ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ ， ） １３００２１ Ｃｈｉｎａ
物引起的肝脏疾病。据统计全球有１１００ 多种上市药物具有肝 毒性６］，其中包括患者长期应用的曲唑酮。曲唑酮为三唑吡啶
１１６５． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 于乐成， 范晔， 陈成伟． 药物性肝损伤的诊断和治疗［Ｊ］． 临床肝
衍生物，是一种新型抗抑郁剂，用于治疗抑郁症、攻击行为和惊 胆病杂志， ２０１８， ３４（６）： １１６０ －１１６５．
表明 ］ １０
ＣＹＰ３Ａ４
和２Ｄ６
抑制剂可影响曲唑
酮的细胞毒性，提示曲唑酮诱导的肝脏细胞毒性至少部分是通
过其代谢产物诱导形成的。现已证实ＣＹＰ４５０ ３Ａ４ 独家参与曲
唑酮在人体内的代谢［１１］，且该酶在曲唑酮的代谢激活中起到
床特征分 析 ［ Ｊ］ ． 检 验 医 学 与 临 床， ２０１９， １６ （ ２４ ） ： ３６２３ － ３６２６． ［７］ ＦＥＲＮＡＮＤＥＳ ＮＦ， ＭＡＲＴＩＮ ＲＲ， ＳＣＨＥＮＫＥＲ Ｓ． Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ － ｉｎ ｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ： Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ｗｉｔｈ ｃｏｍｍｅｎｔｓ ｏｎ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ［ Ｊ ］ ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０００， ９５
升高有关，损伤通常发生在连续摄入几个月后，其表现形式通
Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ， ２０１９， １６（２４） ： ３６２３ －３６２６． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）
常为肝生化转氨酶升高，并与临床上罕见的急性肝损伤病例有 王全华， 付辛芳， 虢艳宁， 等． 药物性肝损伤患者用药情况及临
关［７ －
８］。有研究［９ －
ｍｇ／ ｄ 治疗至今。否认结核病史及接触史，否认饮酒史。入院 药，属于环吡咯酮类，右佐匹克隆对非苯二氮卓受体的亲和能
查体：肝病面容，皮肤黏膜及巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣， 力远强于佐匹克隆左旋体，具有良好的诱导睡眠、减轻觉醒及
未见腹壁浅表静脉曲张，肝脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴 减少焦虑作用，是ＧＡＢＡ／ ＢＺＩ 受体复合物，半衰期时间仅在
性ＨＢＶ 感染，多年来未规范治疗，此次住院后开始服用恩替卡 韦抗病毒治疗，有研究表明ＨＢＶ 感染及使用抗病毒药物能够
ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ － ｉｎ ｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏｗａｒｄ ｆｒｅｓｈｌｙ － ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ［ Ｊ］ ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ （ Ｓｔｕｔｔｇ） ， ２０１６， ６６（１１） ： ５９２ －５９６．
ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［ Ｊ］ ． Ｂｉｏｌ
毒性药物期间，应密切监测肝功能，以便出现肝损伤时能够及 Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２０００， ４７（７）： ６５５ －６６１． 时停用相关药物。肝损伤药物的迅速识别和早期撤药可使反 ［１２］ ＫＡＬＧＵＴＫＡＲ ＡＳ， ＨＥＮＮＥ ＫＲ， ＬＡＭＥ ＭＥ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃ
未见异常。７
ｄ 前患者腹胀、乏力症状加重，伴有纳差，肝功能
， ８８ Ｕ／ Ｌ ＧＧＴ ４１５． ３
， Ｕ／ Ｌ Ａｌｂ
２６． ９
， ｇ ／ Ｌ ＨＢＶ
定量 ＤＮＡ
２． ７６ × １０４
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酶学指标明显升高。既往：有乙型肝炎家族史，母亲为ＨＢＶ 携 ＩＵ／ ｍｌ，肝生化指标下降明显，嘱患者出院后继续口服盐酸曲唑