转移性肾细胞癌靶向治疗选择
肾癌的靶向药物治疗【泌尿外科】
随访时间较长 后续治疗可能混淆生存期的分析
20
常用的临床研究终点概念－无进展生存期
无进展生存期 (PFS)：从随机分组直至肿瘤客观进展或死亡的时间，属 基于肿瘤测量的终点之一
优势
反映肿瘤生长，又可在正式生存期获益之前进行评价 (时间较短) 不会受到后续治疗的混淆 对于指定的样本量，其受到的影响大于OS受到的影响 (更加准
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肾癌 ：最致命的恶性肿瘤之一
中国每年新增肿瘤患者约260万，因晚期肿瘤死 亡约180万1
肾癌是泌尿系统最致命的恶性肿瘤之一2
约占成人全身恶性肿瘤的2-3%3 位列泌尿系统肿瘤第2位2
肿瘤侵犯到血管可能导致转移1 循环肿瘤细胞与肾癌的同时性转移相关2 即使手术切除肿瘤，仍无法迅速清除循环肿瘤细
胞3
11
存在循环肿瘤细胞的肾癌患者预后 更差
接受肾癌切除术后，如存在循环肿瘤细胞的患者 2年生存率<60%，显著低于不存在循环肿瘤细 胞的患者
12
晚期肾癌的六大临床特征
13
晚期肾癌的治疗选择
完全缓解 (CR)：指所有靶病变完全消失
部分缓解 (PR)：靶病变最大径之和缩小大于或 等于30%
进展 (PD)：靶病变最大径之和增大大于或等于
20%或出现新病灶
23
常用的临床研究终点概念－实体肿瘤疗 效评估标准
WHO标准
可测量的病变
CR：肿块完全消失，持续时间大于或等于1个月 PR：肿块缩小大于或等于50%，持续时间大于
肾癌发病率与年龄呈正比，且趋向年轻化
发病年龄1
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
23例晚期转移性肾癌的靶向治疗
等免疫 疗法 ， 然而疗效 并不理想 。由于靶 向治疗 的多种分 子药 物 的出现 ，目前 ＭＲ Ｃ Ｃ的治疗 出现新 的局面。多吉美即是小分
子 的生物 药 ， 以多激 酶 为靶点 ， 对具 血管 生长及 肿瘤 细胞 的增
３ 讨 论
多吉美能够抑 制 内皮生 长因子及 血管的生成 ， 同时能够抑
Ｒ ａ ｆ 为Ｓ ｅ ｒ ／ Ｔ ｈ ｒ 蛋 白激 酶 的 一种 ， 被 激 活 后能 够 引起 多 个 连锁 反应 的发 生 ， 使 激活转 录 、 转译被 激活 ， 从 而造成细胞 增殖的发
生 】 。因此 Ｒ ａ ｆ 激酶可作 为潜 在的靶点治疗肿瘤 ， 首先 ， 它通过
本２ ３例患者 中 ， 男性 １ ６例 ， 女性 ７ 例， 年龄为 ２ ５～８ ６岁 ， 平 均年 龄为 ５ ７ ． １岁。全部 患者都 有不 同程度 与部位 的肿瘤 转 移灶 ， 其中 １ 例 髂骨 转移 ２例 ， 单纯 肺转 移 １ ５例 ， 复发 并肺 转
移的 ６例 ， 经病理切片检查证 明为为肾细胞癌 。
１ ． ２ 治 疗 方 法
对信号通路 Ｒ ａ ｔ ｆ Ｅ Ｒ Ｋ／ Ｍ Ｅ Ｋ的抑制 ， 对肿瘤生长起直接抑制 的 作用 ； 其次， 对Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ Ｂ、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ ２ 、 Ｆ Ｌ Ｔ ２ ３ 、 ＶＥ Ｇ Ｆ Ｒ 一 ２ ３ 及
以评 价实体瘤 疗效 的标 准为参考进 行疗效评 价 ： 目标病灶
例， 但在及 时恰 当的治疗后都痊愈 。应用多 吉美 治疗晚期转 移
性 肾癌应 注 意的事 项有 ： ①手 足皮肤 反应 为主要 的副 反应 ， 甚 至会 出现 大块手足皮肤脱 落 的症状 ， 可 采用 的处理措施 包括护
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。
而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。
目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。
此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。
新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。
而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。
关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New therapeutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。
靶向分子时代转移性肾癌治疗进展与治疗方案的合理化选择
ＭＳ Ｃ评 分标 准 ， 标 准 包 括 ： ｒ ｏａ ｋ ＫＣ 该 Ｋａｎ ｆｓ ｙ体 力 状 态评 分 ≤ ７ ； 酸 脱 氢 酶 （ｕ ｅ ｉ ｅｎａｉｎ ０乳 １ｍｂ ｒｄｓ ｈ ｒ ｉｔ ， ｃ ｏ Ｌ Ｈ） 于正常 值高 限 １ ５ ； Ｄ 高 ． 倍 血红 蛋 白低 于正 常 值
低 限 ； 正 血 清 钙 ＞ ２ ５ｍｍｏ／ 诊 断 肾 癌 到 接 受 全 校 ． ｌＬ；
信 号通路 的逐步 阐明 ， 这些通 路 中的关 键分 子成 为实 体 肿瘤治 疗 的潜 在靶 点 。肾透 明细 胞 癌 是一 种 富血 管 的实体 肿瘤 ， 对其 发病 分子 机理 的逐 步 阐明从认 识 ＶＨＬ基 因开 始 。ＶＨＬ基 因 定 位 于 人 染 色 体 ３ ２ — ｐ５ ２， ６ ＶＨＬ基 因 突变 和 杂 合 子 丢 失 除 发 生 于 ＶＨＬ综 合 征相关 透 明细胞 肾细 胞癌 （ｌａ ｅｌ ｅ ａ ｃ ｌｃｒ ｃ ｒｃｌｒｎ ｌ ｅ ａ— ｅ ｌ
ｃ ｏ ， Ｃ ＲＣ 外 ， 散 发 性 Ｃ — Ｃ 中也 常 有 发 ｉ ｍａ Ｃ — Ｏ） 在 ｎ Ｃ ＲＣ
身系 统治疗 的 间 隔 时 间小 于 １年 ； ２处 以 上 转 移 病 灶 。晚期 转 移 性 。 肾癌 分 为 低 危 （ ０分 ， 无 危 险 因 即 素） 中危 （ － ２分 ， １ 、 １ 即 ～２个危 险 因 素 ） 和高危 （ ３ ≥
ＶＨＬ 突 变 除 了导 致 ＨＩ Ｆ不 能 降 解 、 Ｆ ＨＩ
控制 的下 游基 因表 达增 强 （ ： Ｇ Ｐ Ｇ ＴＧＦ 、 如 ＶＥ Ｆ、 Ｄ Ｆ、 一
Ｅ Ｏ 等 ） ， 可 能 通 过 其 他 途 径 影 响 肾 细 胞 癌 的 发 Ｐ 外 还 生 发展 ， 终导 致肿 瘤 细 胞 的 过 度增 殖 。近年 来 ， 最 针 对 ＨＩ Ｆ下 游 调 控 基 因 及 相 关 基 因 （ ： ＧＦ、 Ｇ 如 ＶＥ ＶＥ —
转移性肾细胞癌的靶向治疗
要 的生 长 因 子 ＿ １ 。针 对 Ｖ Ｅ ＧＦ及 其 受 体 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制
剂（ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｔ ＫＩ ） 已成为 ｃ ｃ Ｒ Ｃ Ｃ最 重 要 的 靶 向治 疗 药 物 。 由 于 有关 这 方 面 的 研 究 开 始 较 早 ， 目前 已 有 ４ 种 此类药物被 Ｆ Ｄ Ａ 批 准 用 于 ｍＲ Ｃ Ｃ的 靶 １ ３ 年２
５ 卷笫 １ 期 Ｊ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｍｐ Ｕｒ ｏ ｌ Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ ｌ ５ ， Ｎ ｏ ． １
．５ ７．
・
继 续 教 育 园 地
一
不 良反 应 主 要 包 括 手 足 皮 肤 反 应 （ １ １ ． ３ ） 、 腹泻 （ ６ ． ２ ） 、 皮 疹／ 脱 屑（ ６ ． ２ ） 。 Ⅱ期 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 与 Ｉ期 相 似 ，
多 为 １或 ２级 ， 索 拉 非 尼 加 量 后 ３级 以 上 的不 良反 应 并 没 有 增 加 。周 爱 萍 等 ＿ １ ４ ］ 进 行 了索 拉 非 尼 在 中 国 治 疗 晚 期 肾 癌 的
就 已 经 是 转 移性 肾 癌 （ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ， ｍＲ Ｃ Ｃ ） ， 约有 ３ Ｏ ～４ Ｏ 的局 限性 Ｒ Ｃ Ｃ患 者 行 根 治 性 肾 切 除 术 后 仍 将 发 展 为 ｍＲＣ Ｃ Ｅ 。 ｍＲ Ｃ Ｃ预 后 极 差 ， 中 位 生 存 时
开放 、 多中心 、 非对 照临床研究 ， 评 价 了 索 拉 非 尼 在 中 国 人 群
一例转移性肾癌应用靶向药物治疗的护理
３ ０ ５） ０ ０ ２
文 章 编 号 １ ０ — １ ３ ２ １ ） ６Ｏ ６ —１ ０ ６ ９ ４ ｆ ０ ０ Ｏ 一 ３ ３ ０
肾 癌 在 我 国是 泌 尿 生 殖 系 统 中发 病 率 仅 次 于 膀 胱 癌 的 恶 性 肿 瘤 。其 中透 明 细 胞 性 。 胞 癌 （ Ｃ ）约 占 肾 癌 发 病 率 肾细 Ｒ Ｃ 的 ８ ～ ９ ， 、 是 常 见 转 移 器 官 “ 。 索 拉 非 尼 为 首 个 Ｏ ０ 肺 骨 口服 多 激 酶 抑 制 剂 ， 酪 氨 酸 激 酶抑 制 剂 、 管 生 成 抑 制 剂 和 即 血 血 管 内皮 生 长 因 子 抑 制 剂 。 肿 瘤 的 生 存 、 长 和 转 移 依 赖 于 生 有 效 的 肿瘤 细 胞 增 殖 和肿 瘤 血 管 生 成 ， ｓ ＧＴ Ｒａ （ Ｐ结 合 蛋 白 ） ／ Ｒ ｆ 号 途 径 是 肿 瘤 细 胞 增 殖 和 血 管 生 成 的 一 个 重 要 途 ａ信 径 ０ ， ａ 是 一 种 丝 氨 酸 ／ 氨 酸 （ ｅ／ ｒ 蛋 白 激 酶 ， Ｒ ｓ Ｒ ｆ 苏 Ｓ ｒＴｈ ） 为 ａ 的下 游 效 应 器 酶 ， 旦 被 激 活 ， 而 激 活 有 丝 分 裂 原 活 化 蛋 白 一 继 （ Ｋ１ 和 ＭＥ 激 酶 ， Ｅ 和 ＭＥ ＭＥ ） Ｋ２ Ｍ Ｋ１ Ｋ２又 相 继 使 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 （ Ｒ ） Ｅ Ｋ２磷 酸 化 及 活 化 ， 移 位 至 胞 核 ， Ｅ Ｋ１ 和 Ｒ 并 刺 激 转 录启 动 和 转 译 激 活 途 径 ， 致 细 胞 增 殖 。 此 信 号 传 导 导 途径在人体 各种肿瘤 组织 中直 接调 控肿 瘤 的形成 和 发展。 。 索 拉 非 尼 是 一 种 双 芳 基 尿 素 类 口 服 多 激 酶 抑 制 剂 ， 具 有 双 它 重 抗 肿 瘤 作 用 ， 方 面 通 过 抑 制 上 述 Ｒ ｆ ＭＥ Ｅ Ｋ 信 号 传 一 ａ／ Ｋ／ Ｒ 导 通 路 直 接 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 一 方 面 通 过 抑 制 几 种 与 新 生 血 另 管 生 成 和 肿 瘤 发 展 有 关 的 酪 氨 酸 激 酶 受 体 的 活 性 ， 括 血 管 包 内 皮 生 长 因 子 受 体 一 ２ Ｖ ＧＦ （ Ｅ Ｒ一 ２ ， ＧＦ ） ＶＥ Ｒ一 ３ 血 小 板 衍 ， 生 的 生 长 因 子 受 体 一口 Ｐ ＧＦ （ Ｄ Ｒ— ｐ 和 Ｃ ） —ＫＩ 原 癌 基 因 ， Ｔ 阻 断肿瘤新生血管生成 ， 间接 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 生 长 ， 而起 到 抗 从 肿 瘤作用。 。 我 院 曾 收 治 １ 肺 转 移 肾癌 晚 期 患 者 ， 用 索 拉 非 尼 治 例 应 疗 ， 将护理经 验总结如下 。 现
肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展
肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展肾细胞癌（RCC）起源于肾实质泌尿小管上皮组织，常发生于肾脏一侧，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
血管生成、VHL基因的缺失或突变、Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR这两条主要信号通路的过度激活是引起RCC 发生、发展的主要原因。
RCC对常规放化疗，激素治疗和生物治疗不敏感，且副作用大，因此现在常采用精准靶向治疗的手段，对经相关基因和标志物检测后的RCC患者利用联合用药的方式，进行有针对性的精准靶向治疗，可以大幅度提高治疗效率，并减少副作用。
然而患者经过一段时间的治疗后，往往出现耐药。
耐药又分为获得性耐药和原发性耐药，严重影响患者的治疗效果和预后。
本文就RCC的发病机制、精准靶向治疗和耐药性进行综述。
[Abstract]Renal cell carcinoma（RCC）originates from urinary tubules′ epithelial system of renal parenchyma.It often occurs in one side of kidney.It is one of the most common malignant tumors in urinary system.Angiogenesis，the lack of VHL gene or mutation，two major signal pathways excessively activated of Raf/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR lead the happenning and development of RCC.However RCC isn′t sensitive to conventional radiotherapy and chemotherapy，hormone therapy and biological treatment along with huge side effects.Therefore，accurate targeted therapy is often used for RCC now.Patients after relative genes and markers detection，are taken drug combination to target precisely for differences.It largely improves the efficiency of the treatment，and reduces the side effects.After a period of treatment of RCC，drug resistance always appears.Drug resistance is divided into acquired drug resistance and primary drug resistance，seriously affecting the therapeutic effect and prognosis of patients.Reviewing the pathogenesis of accurating targeted therapy and drug resistance of RCC is the aims of this article.[Key words]Renal cell carcinoma；Signal pathways；Gene mutation；VHL gene；Drug resistance；Biomarker；Accurate targeted therapy肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于肾实质泌尿小管上皮组织[1]。
贝伐珠单抗治疗肾细胞肾癌
贝伐珠单抗治疗晚期肾癌的相关文献摘要简要概述两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌较单药IFN-α相比显著提高客观缓解率及PFS，OS的差异可能与后续治疗相关，且HTN可能是贝伐珠单抗治疗晚期肾癌生存时间的独立预测因子根据GLOBOCAN 2008[1]的统计，中国肾癌发病率为2.1/10万，死亡率为0.7/10万。
由于免疫组化研究结果证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，因此对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药物成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。
目前FDA已经批准索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib），贝伐珠单抗（Bevacizumab），替西罗莫司（Temsirolimus），依维莫司（Everolimus）及帕唑帕尼（Pazopanib）用于治疗晚期肾癌。
贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌Fig1 [5] 贝伐珠单抗是VEGF的人鼠嵌合单克隆抗体，与之竞争性结合VEGFR，从而阻断肿瘤血管的生成。
早期研究显示贝伐珠单抗单药联合厄洛替尼对于转移性肾癌疗效有限[2]，然而与IFN-α联合应用可提高疗效。
Escudier et al.[3]等进行了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、双盲对照III期临床研究（AVOREN），共入组了649例初治的转移性肾细胞癌患者，接受贝伐珠单抗10mg/kg q.o.w.联合IFN-α9MIU t.i.w s.c，至52w或疾病进展，对照组接受IFN-α联合安慰剂，该研究主要终点为OS。
结果显示，联合用药组与IFN-α组相比，客观缓解率分别为30.6%和12.4%，中位PFS分别为10.2个月和5.4个月(p=0.0001)，中位生存时间为23.3个月和21.3个月（p=0.336）。
贝伐珠单抗组进展后接受TKI药物的患者，其中位生存时间更长。
抗肾细胞癌药治疗肾细胞癌的西药使用指南
抗肾细胞癌药治疗肾细胞癌的西药使用指南肾细胞癌（Renal cell carcinoma）是最常见的肾脏恶性肿瘤之一，治疗肾细胞癌的西药在近年来得到了显著的发展和突破。
本文旨在提供一份详尽的抗肾细胞癌药物使用指南，帮助医生和患者更好地理解和应用这些药物。
一、靶向突破：抗血管生成药物近年来，针对肾细胞癌的治疗策略从传统的免疫疗法转向了靶向治疗，其中最重要的一类药物就是抗血管生成药物。
这些药物通过抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗的效果。
1. 口服靶向药物口服靶向药物是治疗肾细胞癌的一线选择。
其中，舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）是最常用的两种药物。
舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可干扰细胞血管生成和增殖信号通路。
索拉非尼也是一种多靶点抑制剂，可抑制多个酪氨酸激酶，进而抑制肿瘤细胞的生长和血管生成。
2. 静脉注射药物除了口服药物，静脉注射药物也是治疗肾细胞癌的重要选择。
阿昔替尼（Axitinib）和帕克替尼（Pazopanib）是目前常用的静脉注射药物。
阿昔替尼是一种选择性抑制多种酪氨酸激酶的药物，能够抑制肾细胞癌的生长和血管生成。
帕克替尼则是一种抑制多种酪氨酸激酶和血管生成的药物，对多种亚型的肾细胞癌均具有治疗效果。
二、免疫疗法：PD-1及PD-L1抑制剂除了靶向治疗，PD-1及PD-L1抑制剂也在肾细胞癌的治疗中起到了重要作用。
这些药物通过抑制肿瘤细胞表面的免疫抑制分子，激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的抵抗力。
1. 曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Nivolumab）是一种PD-1抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期肾细胞癌。
它能够恢复和增强免疫系统对肿瘤的反应，并显著改善患者的生存率。
2. 阿伦单抗阿伦单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，适用于治疗转移性肾细胞癌。
它通过阻断PD-L1与其受体PD-1的结合，激活患者免疫细胞对肿瘤进行攻击。
肾细胞癌患者的健康指导
肾细胞癌患者的健康指导一、肾细胞癌的基础知识什么是肾细胞癌？肾细胞癌是最多见的肾恶性肿瘤，40岁以上者多见，以男性为主。
肿瘤来源于肾小管上皮细胞。
易发生于肾上极或肾下极,呈实性肿块，内部常发生坏死、囊性变或出血。
肿瘤与邻近实质分界部分清楚，部分不清。
肾细胞癌无包膜，但可有假包膜。
小部分（5%~10%）可钙化。
晚期转移，包括局部、淋巴结和血行转移。
肾细胞癌为什么也称为肾癌？有哪些类型？肾肿瘤的组织来源不同，病理类型复杂。
肾肿瘤分为5类:肾实质细胞瘤、肾盂移行细胞瘤、肾胚胎瘤、肾间质肿瘤和继发性肾肿瘤。
由于肾细胞癌占肾恶性肿瘤的85%以上，所以肾细胞癌几乎成为肾恶性肿瘤的代名词。
肾细胞癌起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部位，但以上、下极为多见，少数侵及全肾；左、右肾发病概率均等，双侧病变占1%~2虬引发肾细胞癌的原因有哪些？与吸烟有关吗？肾细胞癌的病因未明。
虽然目前医学界还没有研究明确地显示吸烟和肾细胞癌有明显的关系。
但是，大量的前瞻性观察发现吸烟与肾细胞癌发病成正相关。
通过长期的临床观察统计发现吸烟者患肾细胞癌的概率是不吸烟者的两倍。
因此，其发病与遗传、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关，遗传性肾细胞癌或家族性肾细胞癌占肾细胞癌总数的2%~4%o不吸烟以及避免肥胖是预防发生肾细胞癌的重要方法。
为什么很多患者在体检时发现肾细胞癌，但是没有症状？在临床中，随着健康体检的普及，越来越多的肾细胞癌患者在没有任何症状的早期，在做B超时被发现，治愈的机会比以前大大增加。
所以，建议40岁以后，每年最好做一次肾脏B超检查，若有异常，还得通过CT、ECT等检查来进一步确诊，以便早期发现癌变，早期治疗。
对于早期的无淋巴结或血行转移的肾细胞癌患者，符合肿瘤分期Tl期、核分级为1〜2分的患者，5年生存率高于90%。
为什么会出现“肾细胞癌三联症”，它属于晚期症状吗？血尿、腰痛和腹部肿块在临床上常被称为肾细胞癌的三大典型症状。
肾细胞癌靶向治疗新进展
医药专论
世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS
Vol.33 NO.11
明开启了 RCC 靶向治疗的新纪元，该基因位于染 色体 3p25，散发和遗传性 ccRCC 中都发现了它的 失活。VHL 蛋白与细胞周期调控和基因表达有关， 失去 VHL 蛋白负性调控而在细胞中形成 HIF-α 积 聚是 ccRCC 发病的根本途径 ；此外，VHL 的失活 导致雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 上调是肿瘤发生的另 一途径。目前，经美国食品药品管理局 (FDA) 批 准的 6 种晚期转移性肾癌靶向治疗药物主要作用于 654
2012 Vol.33 No.11
PFS 为 4.7 个月， 风险比 (HR) 为 0.665(P<0.000 1)。 结果证明，与索拉非尼相比，阿昔替尼二线治疗转 移性 RCC 患者可显著延长其 PFS，客观有效率高， 安全性良好。Cella 等 [19,20] 报道了 AXIS 研究的次 要研究终点为患者自我报告的转归 (PRO)，研究应 用癌症治疗功能评估肾癌症状指数 (FKSI-15) 及疾 病相关症状量表 (FKSI-DRS) 问卷调查，评估患者 的肾脏特异性症状和功能。其中，90% 患者完成了 问卷调查，结果显示，与索拉非尼组相比，阿昔替 尼治疗使疾病恶化危险显著降低了 25%，在延长患 者 PFS 的同时， 还延缓了疾病恶化 ( 包括症状恶化、 出现进展或死亡 ) 的时间。 2 乳头状肾癌 遗传性乳头状肾癌是Ⅰ型乳头状肾细胞癌 (pRCC) 中的一种，其主要特点是位于染色体 7q31 的 c-Met 原癌基因突变并被活化，c-Met 激活后编 码一个由 1 390 个氨基酸构成的属于酪氨酸超家族 Met 蛋白，为肝细胞生长因子 (HGF) 的受体 [21]。 当 Met 被配体 HGF 激活时可通过激活受体胞内蛋 白激酶结构域中的酪氨酸激酶 (PTK)，激活的酪氨 酸通过激活受体自身磷酸化作用使其下游通路的活 化及细胞内 PI3K 和 mTOR 的级联样反应。Met 在 调节细胞的增殖、分化、收缩和运动等过程中发挥 着非常重要的作用 [22]。几种针对 Met 通路的治疗 策略目前尚在研究中，它包括抗 HGF 抗体、抗 Met 抗体和 Met 激酶抑制剂等。AMG102 是一种可选择 性与 HGF-β 链上抗原表位特异性结合的全人源 IgG2 单克隆抗体，Schoffski
晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展
帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 形 成 、调 节ＨＩ一表 达 的重要 物 质 。Ｃ Ｉ ９ 水溶性 Ｆ０ 【 Ｃ－ 是 ７
抑 制 剂 ，通 过 靶 向 抑 制 ＶＥ Ｒ． 、ＶＥ Ｒ ２ ＧＦ １ ＧＦ 一 、
的 西 罗莫 司（ ｒｌ ｓ ａ ａ 一ｉ，雷 帕霉 素） 酯 ｓ ｏｉ ，ｒｐ ｍ￣ｃｎ ｉ ｍｕ 的
系统最常见的恶性肿瘤之一 ，其发病率占 （５ 患 者 病 灶缩 小＞ ５ ，６ 例 病情 稳 定 患 者 随 机 ３ ％） ２％ ５
泌 尿 系肿 瘤 的 第二 位 ，且 呈逐 年 上 升趋 势 。根 治 性 分为 ２ ，３ 例继 续接 受 索拉 菲尼 治 疗 ，３ 例接 受 安 组 ２ ３ 手 术仍 为 肾 癌 的 主要 治 疗方 法 ，但 统计 数据 表 明 ， 慰 剂 治疗 ，再 次 治疗 ｌ 周后 ，两 组 疾 病无 进 展 生 存 ２ 约 ３ ％的肾 癌 在 诊断 时 即发 生 远 处 转移 ，术 后 患 者 率 分 别为 ５％￣ １％（＝ ． ７ ） ０ ０ Ｈ８ Ｐ ００ ７，中位 生 存期 分 别 为 ０ 约３ ％－ ０ ０ ４％发生 远 处转 移 。转移 性 肾癌 对 放化 疗 均 ２ 周和 ６ （＝ ．０ ７ ，２ 例 接 受安 慰 剂 治疗 的 患者 ３ 周 Ｐ Ｏ０ ８ ） ５
所延 长（３ 周 Ｖ ２ ， ＝ ． ） １５ Ｓ８周 Ｐ ０ ４。但 由于样 本较 少 ， ０ 该研 究仍 需进 一步 的临 床试 验证实 。
１ ． ３帕唑 帕尼（ａｏ ａ ｉ） ｐ ｚ ｐ ｎｂ
２ ｍＴ 抑 制 荆 ＯＲ ２１ Ｃ一９ｔ ｉ ｌ ｕ ，替西 罗奠 司） ．Ｃ Ｉ （ｍｓ ｏ ｍ ｓ ７ ｅ ｒｉ ｍＴ Ｒ 细 胞 周 期 中一 种 调 控 细 胞增 殖 、血 管 Ｏ 是
肾细胞癌靶向治疗的现状与进展
肾细胞癌靶向治疗的现状与进展作者：邹鲁佳姜昊文丁强来源：《上海医药》2013年第20期摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。
自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。
本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。
关键词肾癌靶向治疗联合用药中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0003-05肾癌（renal cell carcinoma， RCC）是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%～3.0%[1]。
肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。
研究发现，由于VHL（Von Hippel Lindau）基因失活致使缺氧诱导因子（HIF）蓄积，导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF）的过度表达，最终促进肿瘤血管生成[2-4]。
该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。
自2005年美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼（索坦）、贝伐单抗联合干扰素α、帕唑帕尼（votrient）、替西罗莫司（替西莫司）（torisel）、依维莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向药物面世。
新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。
目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。
本文就2013版EAU《肾癌指南》（European Association of Urology）对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。
1 数据库联盟模型目前已批准的靶向药物在其III期临床试验中，患者的风险分层主要是根据2002年版Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）模型制定的[5]。
TXN0M1 (单发肺转移灶)肾癌如何选择治疗?
TXN0M1 (单发肺转移灶)肾癌如何选择治疗？杨嗣星;刘凌琪【摘要】To review the recent literature on the treatment strategy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) ,articles in PubMed and Wanfang databases were searched with key words of"metastatic renal cell carcinoma" ,"cy-toreductive nephrectomy" ,"targeted therapy" and "metastasectomy" .Although surgical intervention has been performed in mRCC patients largely as a palliative measure ,over the lastdecade ,cytoreductive nephrectomy has demonstrated significant improvement in overall survival for appropriately selected patients .The introduction of novel molecular -targeted agents has revolutionised the management of patients with metastatic renal cell carcinoma .The development of new targeted therapy is the result of understanding biological pathways underlying RCC ,and it can increase progression-free and overall survival and improve the quality of life compared with previous toxic immunotherapy .Cytoreductive nephrectomy for patients with simulta-neous complete resection of a single metastasis may improve survival and delay systemic therapy .However ,the therapeutic op-tions for metastatic renal cell carcinoma are still controversial .The article will briefly review and discuss this issue .%综述近期采用减瘤手术及生物靶向药物治疗转移性肾细胞癌(单发肺转移灶)的文献资料 ,关键词包括 :转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma) ,减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy) ,靶向治疗(targeted therapy) ,转移灶切除(metas-tasectomy).现有观点认为 ,对于转移性肾癌 ,尽管手术治疗是姑息性治疗 ,但在过去的几十年 ,减瘤性肾切除术显著提高了部分患者的总生存期.靶向药物的出现改变了转移性肾癌的治疗策略.对肾癌潜在生物学机制的深入研究推动了分子靶向药物的发展 ,与早期的免疫治疗相比 ,它能提高无进展生存期和总生存期 ,并能改善生活质量.临床上对于单发转移灶肾癌的治疗仍存在争议 ,多数认为若患者情况许可 ,可同期进行或分期进行肺转移灶切除.【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2015(020)007【总页数】5页(P513-517)【关键词】转移性肾细胞癌;减瘤性肾切除术;靶向治疗;转移灶切除【作者】杨嗣星;刘凌琪【作者单位】武汉大学人民医院泌尿外科,湖北武汉 430060;武汉大学人民医院泌尿外科,湖北武汉 430060【正文语种】中文【中图分类】R737随着诊疗水平的提高，肾癌的5年存活率已达到69.2%，但约有30%的肾细胞癌患者在初诊时已经出现有远处转移。
阿昔替尼的全面解析
阿昔替尼的市场竞争格局
阿昔替尼市场竞争激烈，各大药 企都在积极布局。
阿昔替尼的主要应用领域
阿昔替尼主要应用于肿瘤治疗领域，具有广阔 的市场前景。
阿昔替尼的使用指 南
阿昔替尼的用法用量
阿昔替尼的常规用法
阿昔替尼通常每日一次，每次5毫克，口服。
阿昔替尼的剂量调整
03
阿昔替尼可用于治疗肾病综合 征，减少蛋白尿和水肿。
阿昔替尼在其他疾病中的应用
01
02
03
阿昔替尼在肾癌治疗中的应用
阿昔替尼是一种靶向药物，可用于治 疗肾细胞癌。
阿昔替尼在肺癌治疗中的应用
阿昔替尼可用于非小细胞肺癌的一线 治疗。
阿昔替尼在肝癌治疗中的应用
阿昔替尼可用于晚期肝细胞癌的治疗 。
阿昔替尼的研究进 展
阿昔替尼对水体的影响
阿昔替尼在水中的排放可能导致 水生生物的生长异常。
阿昔替尼对空气质量的影响
阿昔替尼的挥发可能对大气环境 造成污染。
阿昔替尼的药理作 用
阿昔替尼的药效机制
01.
阿昔替尼的作用靶点
阿昔替尼是一种靶向治疗药物， 主要作用于表皮生长因子受体（ EGFR）酪氨酸激酶。
02.
阿昔替尼的抗肿瘤效果
阿昔替尼通过抑制EGFR酪氨酸 激酶活性，阻断肿瘤细胞的增殖 和生存信号通路，从而发挥抗肿 瘤作用。
03.
阿昔替尼的临床应用范围
02
阿昔替尼对患者工作和学习的影响
阿昔替尼可能会导致患者疲劳、注意 力不集中，从而影响工作和学习效率 。
03
阿昔替尼对患者情绪和心理状态的 影响
长期使用阿昔替尼可能会导致患者出 现焦虑、抑郁等心理问题。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
转移性肾细胞癌患者的 5年生存率显著降低5
肾癌转移的发生率概况 20%~40% 5年生存率（%） 20%~30%
11.1 vs 2.8† P<0.0001
5.7 vs 5.6 P=0.50 5.5 vs 3.1 P<0.001
22.9 vs 20.5† P=0.224
NR
Sorafenib vs IFN18 Poor-Risk Patients
‡Temsirolimus
vs IFN19
416§
10.9 vs 7.3 P=0.008
6.Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:408–17
晚期肾癌的传统治疗
• 晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 - 化、放疗:高度抗拒 - IFNα: ORR:8%～10% OS:8.5～13mon - IL-2(高剂量): - ORR:15%～20% OS:16.3 mon 治疗相关死亡率:4% • IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌 的药物。 • 免疫治疗失败后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存＜12 mon • 如何改善转移性肾细胞癌的疗效？
1992 1982
10. T Janowitz-Semin oncol-2013
靶向药物治疗mRCC改善了PFS
12 10 中位 PFS (月) 8 6 4 2 0 细胞因子时代1–5
PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌
1. 2. 3. 4. 5. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11 Escudier B. Cancer 2008;14:325–9 Motzer 8 RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34
5–11（月）
3–5（月）
靶向药物时代1–5
靶向药物治疗mRCC改善了OS
30 25 中位 OS (月) 20 15 10 5 0 靶向药物治疗前1
OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌
1. 2. 3. 4. 5. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11 Escudier B. Cancer 2008;14:325–9 Motzer 9 RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34
29. Sulzbacher I, et al. Pathology. 2009;41(7):630-633 . 30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.
VEGFR2 VEGFR3
VEGFR1
PDGF R-α
PDGFRβ
KIT
FLT3
CSFIR
RET
RAF
索坦
®22
√
√ √
√ √
√
√ √
√ √
√ √
√
√ √ √
索拉非尼
23
研究显示，PDGFR-α参与骨巨细胞瘤的发生29，CSF-1R可促进破骨细胞成熟与分化30
22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.
新突破-分子靶向药物
• 肾透明细胞癌明确的分子发病机制： - VHL基因失活 - 多种生长因子高表达: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传 导通路。 • 多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突 破性的 进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26
21.郭军等.临床肿瘤学杂志.2008;13(8):748-751
索坦®作用机制优势
索坦®具有独特的作用靶点PDGFR-α
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
PDGF R-α
PDGFRβ
KIT
FLT3
CSF-IR
RET
RAF
索坦®22
√
√
√
√
√
√
√
√
√
索拉非 尼23
√
√
√
√
√
√
√
22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.
索坦双重抑制作用
VHL 蛋白质功能丧失 VEGF
VEGFR
PDGF
PDGF
PDGFR
VEGF
血管内皮细胞
周细胞 / 成纤维细胞 / 血管 平滑肌
索坦
血管通透性 细胞生存、增殖 和迁移
血管形成和成熟
索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应
VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子； RCC = 肾细胞癌 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–37 14
11.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.16.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 12.Escudier B et ncet.2007;370:2103-2111. 17.Stemberg C et al. Eur J Cancer.2013;49(6):1287-96. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150.18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 14.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.
NCCN肾癌临床实践指南推荐
复发或 IV期因 内科或 外科原 因不能 切除的 患者
索坦一类证据推荐一线使用
自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-α一线使用
11
晚期肾癌一线治疗现状
靶向药物 n RR(%) 47 vs 12 P<0.001 31 vs 13 P=0.0001 26 vs 13 P<0.0001 PFS(m) 11 vs 5 P<0.001 10.2 vs 5.4 P<0.0001 8.5 vs 5.2 P<0.0001 OS(m) 26.4 vs 21.8 P=0.051 23.3 vs 21.3 P=0.1291 18.3 vs 17.4 P=0.069
索坦®作用机制优势
PDGFR-α在所有恶性肿瘤肺转移灶中均有 表达，阳性表达率高达77%25
阳性表达率为77%
25. Muehling BM, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Feb;10(2):228-31.
患者比例
如何根据转移灶的特征制定个体化治 疗方案
Sunitinib vs IFN11
Bevacizumab + IFN vs IFN12,13 Bevacizumab + IFN vs IFN14,15 *Pazopanib vs placebo16,17
750
649 732 435 189
30 vs 3 P<0.001
5.2 vs 8.7 NR 8.6 vs 4.8 NS
27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol. 2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S..
索坦®作用机制优势
索坦®的作用靶点CSF-1R和PDGFR-α 与骨代谢/骨肿瘤密切相关
患者 (%)
就诊时已 出现不同 程度的扩 散或转移
术后仍出现 远处转移
转移性肾癌的治疗方案
肾细胞肿瘤 • 转移性肾癌对传统化疗并不敏感
• •
后肾肿瘤 肾母细胞瘤 免疫治疗对RCC疗效一般 间叶性肿瘤 混合性间叶和上皮肿瘤 靶向药物治疗是国际新标准 神经内分泌肿瘤 淋巴造血系统肿瘤 生殖细胞肿瘤 转移性肿瘤