细菌耐药与抗菌药物合理使用原则

抗菌药物监管导向的方法比较
策略 方法 人员 优点 缺点
————————————————————————— 教育 培训 全员 接受观点 被动 处方集 分级 医生 直接控制 自主差 评估 调查 药师 个别教育 遵从差 干预 病区 药师 有效 难度大 电脑处方 整合 委员会 管理 投入大 ————————————————————————
*
*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆 盖铜绿假单胞菌
Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385
与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种， VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗 超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。
Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385
Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385
严重脓毒症/脓毒症休克的抗 菌治疗
◈覆盖GNB
◈覆盖GPC 院内感染，粒减／免疫抑制，
慢性器官衰竭
MRS高流行（医院或社区） 静脉导管感染
为40.9%
西班牙1990-1997年连续8年的调查结 果显示抗菌药物横断面使用率为33.8%36.8%
国际平均值约为30％（WHO调查结果）。
我国抗菌药物使用强度
按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量
（ defined daily doses DDD ）计算：
◆我国121家医院 2007年 76 DDD/100 人/天（平均每天100名住院患者消耗76份 抗菌药） ◆欧洲15个国家 2002年 21 DDD/100人天
细菌耐药的形成
耐药基因
–自发突变
–基因转移
耐药亚群的筛选 –抗生素选择性压力
医疗机构预防抗菌药物耐药行动
抗菌药物耐药的发生
敏感细菌 耐药细菌
耐药基因转移
新的耐药细菌
医疗机构预防抗菌药物耐药行动
对抗菌药物耐药菌株的选择
选择性压力 耐药菌株罕见
暴露于抗菌药物 耐药菌株为主
抗生素导致细菌耐药
青霉素: 耐药率和处方量
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
降低肺炎链球耐药的可能措施
合理用药运动 –芬兰：90年代初发布减少门诊应用MAL ，5年间处方量减少42％，A组溶血性链 球菌对MAL耐药率下降48％ –冰岛：90年代起4年间用抗生素日应用 数减少9％，1993～1994年PNSP下降6％，
Ann Intern Med 2001; 134: 298 Med Clin North Am 2001; 85: 43
Percent of isolates not susceptible to penicillin
14 12
16
10 8
2 0
6 4
Penicillin non-susceptibility
最主要：增加选择性压力 次
要：去阻遏突变
不肯定（很少）：促进基因
突变或耐药质粒转移 ？
抗生素选择性压力

反映抗生素使用强度与耐药菌株之间的宏 观关系

美国每年抗生素处方1.6亿份，用量2.5万
吨，50%为动物、农业和水产养殖业使用。 在2.75亿人口中，平均每100人处方抗生 素30份，用量达4.1公斤。大约有半数用 药不合理。
研究和发展新药；

感染控制。
抗菌药物应用基本原则
及时确立感染及其病原学诊断，在获得病原学 确诊前及时给与初始经验性治疗 熟悉各种抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药代 动力学特点、不良反应及适应症 临床病情严重程度评价与判断
注意患者生理、病理及免疫状态
制定适当的给药方案 （PK/PD） 严格掌握抗菌药物联合应用的指征
途径在恰当的时间对适 当的病人按正
确的剂量使用正确的药物）
抗生素合理使用

在有明确指征下，选择适宜药物，并采用 适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度 的发挥药物的治疗和预防作用，以达到杀
灭病原体和(或)控制感染的目的，同时采
用各种相应措施防止和减少各种不良反应 的发生。 戴自英:实用抗菌药物学，1992
病人接受的药物切合其临床
需要，剂量确当，疗程足够，
价格低廉。
合理用药：一般原则和个体化
◆个体化给药── 每一种药物与每一
位患者间的“适配度” ◆5R原则：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time。（按正确的
Levy SB. NEJM, 1998
抗菌药物政策

抗菌药物控制（监管） 1.限制不合理应用 2.优化抗菌药物应用

监管目标 1.临床最佳疗效 2.防止和减少耐药 3.降低费用
抗菌药物政策
◆限制抗菌药物使用降低耐药目前尚无
高级别循证医学证据。“希望抗菌药物
政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的” (Davey PG)。 ◆但是没有证据并非没有效果，因此决 不应该否定抗菌药物政策的制定和执行。
ICU Admission Total Length to Discharge of Stay
*P<.001 †P<.003
Adapted from N Engl J Med. 1998;338:237.
WHO防控细菌耐药行动 计划2009

减少抗生素在动物中的应用；
开展耐药监测；


合理应用抗生素规范及其教育；
细菌耐药与抗菌药物
合理使用原则
ESKAPE→ESCAPE

Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (MRSA) Klebsiella pneumonia Increasing virulence of C. Difficile－Ｃ Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species K. pneumoniae, Enterobacter spp., and other resistant species including Escherichia coli and Proteus spp. Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992-3.
* 中华结核和呼吸杂志，2006年10月第29卷第10期 chin J Tuberc Respir Dis, October 2006, Vol 29, No.10
意大利Udine教学医院： VAP经验性抗MRSA治疗
入住ICU>7d 先期抗菌治疗 >65岁 金葡携带 涂片见G+球菌
避免过分依赖抗菌药物
适时评估抗菌药物疗效与调整药物调整 合理掌握抗菌药物疗程
重点讨论
经验性抗菌治疗 联合治疗
抗菌治疗疗程
MDR感染的治疗
什么是经验性治疗 （empiric therapy）
◆指在尚未或未能获得病原学诊断情况下，参考下列信
息和知识而实施抗菌治疗。经验性治疗的经验决不是 个人的狭溢经验 ● 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律和
HAP/VAP
◈真菌 粒减伴发热 抗菌无效的其他免疫抑制感染
长期广谱抗生素治疗
真菌培养阳性
Sepsis hand book 2007, p.123
特定细菌感染风险的危险因素*
耐药肺炎 链球菌 年龄>65岁；近3月内接受β 内酰胺类 抗生素治疗；酗酒；多种临床合并症；
免疫抑制性疾病（含使用糖皮质激素治
Belongia等
4m
11～23
无显著改变
Hennessy等
Hennessy等 Perz等
6m(初次干预) Alaska
6m(扩大干预) Alaska 1y Tennesse
22
25 11
降低9％
无显著改变 无显著改变
抗菌药物耐药的基本规律
只要足够时间和应用足够多都会出现耐药 耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平 耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药 一旦出现耐药，则下降和消失很慢
◆土耳其15个医院 2003年 52.64 DDD/100
人/天
临床抗生素不合理使用
不确当的预防性使用 无指征的治疗性使用 不必要的使用广谱抗生素和联合 用药 缺少细菌学和药敏知识的不确当 经验性用药 缺少抗生素知识的不确当用药选 择和给药方案 抗生素疗程过长

合理用药的定义 （WHO,内罗毕,1995）
19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 9 19 4 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01
加拿大检测网 (1988-2001)
Penicillin use
Annual rate of prescriptions (per 100 pop'n)

抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水
平，需要改善，更需要向靶向治疗转 化。 提倡经验性治疗与靶向治疗的结合和 统一。核心是病原学诊断。

经验性治疗≠“大万能”
病原谱及其分布频率：
全覆盖or重点有限覆盖？
关键：
►某类（种）病原体感染危险因
素的评估
►将流行病学（群体）应用于临
床（个体）
VAP都覆盖铜绿假单胞菌？ 危险因素评估
抗生素应用:合理or优化?
目标
合 理 消除感染 治愈患者
优 化 尽可能优良的疗效 避免和防止耐药
降低费用 PK/PD
防止不良反应 依据 MIC
人群抗生素使用强度与 选择耐药影响因素
Stuart Levy 提出选择耐药“阈值”理论：个人与整个人
群不同，不同人群之间也不同;
抗生素品种与细菌耐药关系不尽一致。Chunha提出根据 抗生素发生耐药的可能性分为： – 高耐药潜能（potential）药物—氨苄西林、庆大霉素、 四环素、环丙沙星、亚胺培南、头孢他啶 – 低耐药潜能药物—呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、 多西环素、米诺环素、头孢吡肟、美罗培南 结论：抗生素使用导致耐药的程度很难确定，不能根据 抗生素的应用情况预测细菌对特定药物的耐药水平。


中国年产抗生素原料大约21万吨,除去出 口,其余18万吨在国内所用(医疗和农业), 人均消耗138克,是美国人的10倍(中国新 闻周刊 2009.3.30) 。
我国现状：抗菌药物使用率
我国2002年调查：178所医院住院病人
抗菌药物横断面使用率为56.93%
国外发达国家医院的报道25%-40% 意大利一医院抗菌药物横断面使用率
电脑处方
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Number of Days
Computer-Generated Regimen Physician-Generated Regimen * *
*
†
Duration of Antibiotic Therapy
Length of ICU Stay
疗）；接触日托中心的儿童 肠道G-杆菌 居住在养老院;心、肺基础病;多种临床
合并症;近期应用过抗生素治疗 铜绿假单胞
菌
结构性肺疾病(如:支气管扩张、肺囊肿、
弥漫性泛细支气管炎等);应用搪皮质激 素(泼尼松>10 mg/d);过去1个月中广谱 抗生素应用>7 d;营养不良;外周血中性 粒细胞计数<1 x 109/L
儿童携带PNSP减少25％
–美国：不能评价
在美国合理用药运动对肺球耐药的影响
研究者 干预时间 地区 抗生素处方 减少(％)
24 12～16
PNSP分离率 （%）
不能评价 不能评价
Gomzales等 Finkelstein等
4m 1y
Colorado Massachusett s,Washington Wisconsin
染都必须及早抗菌治疗
经验性抗菌治疗的不足

抗生素选择盲目性较大，增加选
择性压力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人 因素影响 给不规范行为留下空隙


经验性治疗需要改善

经验性治疗是将理论运用于临床实践
的智慧和能力的综合体现，较靶向治
疗更具挑战和难度。不应对经验性治 疗发表不负责任的责难。
相关危险因素
● 临床病情；严重程度、免疫状态、用药限制因素 （肝、肾功能）••• ● 抗生素知识 ● 地耐药情况 ● 指南和循征医学证据
经验性治疗虽属无奈，但绝对 是必须的

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
临床微生物诊断技术的障碍
某些部位的感染非创伤性手段难以获 得无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定 性


为改善预后，任何感染特别中重症感