药理综述癫痫

药理综述癫痫

摘要癫痫是一种由多种不同缘故引起的严峻脑部

疾病, 随着对癫痫发病机理研究的深入, 更多的抗癫

痫药物得以开发使用。本文分类综述了C2氨基丁

酸(GABA) 能药物、谷氨酸受体拮抗剂以及作用于膜

离子通道、神经肽受体等靶点的抗癫痫新药。

关键词癫痫; C2氨基丁酸受体; 谷氨酸受体; 离子

通道; 神经肽

癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时显现脑局部病灶神经元阵发性专门高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调[ 1 ].。正确选择抗癫痫药是操纵癫痫发作的关键。抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药, 适应上将20世纪90年代之前上市的称作传统抗癫痫药,把近年上市的称作新型抗癫痫药。新型抗癫痫药要紧有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加宾、非尔氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相比, 它们具有较好的药代动力学特点, 不良反应较少, 专门是药物间相互阻碍少, 因此在药物联合应用时限制也较少[ 2 ]。目前, 已知的抗癫痫药的作用机制有以下几点:1阻滞钠通道: 作用于电压依靠性钠通道, 减少培养的神经元连续性动作电位发放的频率, 去极化时这种作用增强, 而反复去极化现在认为确实是癫痫发作的机制; º增强C2氨基丁酸作用: 以各种不同途径增强GABA 活性, 抑制动作电位的高频重复发放; » 拮抗兴奋性氨基酸: 兴奋性氨基酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一, 以不同方式降低兴奋性递质(包括谷氨酸)的活性, 能够抑制各种癫痫动物模型的惊厥发作; ¼阻滞钙通道: 电压依靠性钙通道有许多型, 目前已比较了解的有L、N、P、Q、R、T亚型。降低钙离子

流入突触终末及阻滞突触前开释神经递质, 也是抗癫痫发作的一种抑制[ 3]。

2新型抗癫痫药

2．1 C2氨基丁酸(GABA) 能药物

丫一氨基丁酸(G AB A ) 是中枢神经系统的抑制性递质, 促使Cl 一内流入细胞使胞膜的超极化更加稳固。凡能增加G A BA 含量或延长作用时刻或增加敏锐性者均有抗癫痈作用。

2.1.1加巴喷丁

加巴喷丁具有高度脂溶性, 能透过血脑屏障,不阻碍N a + 通道, 而是与中枢神

经元上的一个专门蛋白质结合, 这种蛋白质不与其他抗癫痈药结合,存在于富含兴奋性神经递质谷氨酸的突触的新皮质区内〔4〕。本品具有明显的抗癫痈作用, 对部分性癫痈发作继发全身性强直阵挛性发作有效。.尽管加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱, 但治疗局灶性(部分性)发作有效同时耐受性较好, 对新诊断的癫痫患者, 加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。加巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者的单药治疗有效, 但在全面性发作(专门是失神发作)治疗中成效较差。。

2.1.2噻加宾

噻加宾是GABA再摄取抑制剂, 其通过阻断GABA 再摄取而增加突触及全脑的GABA。其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对GA B A的再摄取, 增加突触部位G A B A 水平, 达到抗惊厥作用。目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗, 其单药治疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效, 结果显示, 在成人局灶性发作和儿童Lennox2Gastaut综合征治疗中,

噻加宾不管是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用, 其应用受到限制[ 5]。

2.1.3氨己烯酸

本品通过不可逆性抑制GABA转移酶而增加抑制性神经介质GABA 在脑中的浓度通常用于部分癫痫发作, 也可与其他抗癫痫药合用治疗难治性癫痫发作的最后选择。对儿童的West综合征氨己烯酸是单药治疗的首选药物

3作用于膜通道的化合物

人们发觉遗传性癫痫的基因编码了神经元M 型的K+通道的亚单位, 而这些K+ 通道正是大脑兴奋性的关键调剂者, 激活K+ 通道能够减少细胞的兴奋性。低电压激活的Ca2+ 通道在睡眠或癫痫发作时的神经元启动中起重要作用, 基于这种T 型Ca2+ 通道家族成员在脑中的分布和门控特性，可选择药物治疗癫痫.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奥卡西平、丙戊酸钠、托毗醋等, 选择性作用于钠通道, 阻滞N a + 依靠性动作电位的快速发放, 调剂电压依靠性N a 十通道。但它不阻碍超极化膜电压; 此外这些药物还能够阻滞Ca Z + 通道, 调剂N a + 一K 十一A T P 酶活性, 从而达到抗惊厥作用。

3.1瑞替加滨

瑞替加滨, 能抑制4- 氨基吡啶诱导的癫痫发作, 激活神经元细胞的K+ 内流, 增加了EPSP 的连续时刻, 已被成功的用于癫痫病的治疗

222普加巴林

普加巴林具有电压操纵钙通道调剂作用及可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥抗癫痫作用。以获得美国和欧洲批准用于成人部分癫痫的辅助治疗用药。本药吸取快, 生物利用度在90% 以上, 不与血浆蛋结合, 以原形从肾脏排出。本药是一新型抗癫痫药物, 在动物癫痫模型中获得专门好的抗癫痫药物[ 6]

223 拉莫三嗪

拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样, 要紧通过阻断兴奋性电压依靠性钠通道发

挥抗癫痫作用, 同时也可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥广谱抗癫痫作用。拉莫三嗪为叶酸阻滞剂, 但抗叶酸作用较弱〔7〕, 属于电压敏锐性N a 十通道阻滞剂,为强效抗癫痈药物。其作用机制为: 通过减少N a 十通道的N a + 内流而增加神经元的稳固性, 在体外培养神经元中可抑制兴奋性神经递质

谷氨酸诱发的爆发性放电, 阻滞癫痛病灶快速放电和神经元去极化,但不阻碍正常神经兴奋传导, 同时具有脑爱护作用,无自身诱导作用。对各种类型癫痈均有效, 可辅助治疗原发性全身性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、失张力发作、癫痈连续状态等)

23谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸受体拮抗剂在动物实验中可减少局部缺血刺激所导致的神经元缺失而且表现出抗惊厥活性, 不仅对癫痫的发作有效, 而且由于它的神经爱护作用, 它还能够防止癫痫的进展过程。谷氨酸受体分为NMDA 受体( 有两类亚型NR1 和NR2 ) 和非NMDA 受体(AMPA 受体和海人草酸受体)。

23。.1托吡酯

本品达到抗惊厥作用其作用机制为: 1选择性阻滞电压依靠的N a + 通道。º增强抑制性神经递质作用,提高G A B A 的活性。2 对红藻氨酸/A MP A型谷氨酸受体具有阻滞作用。3 具有神经爱护作用。4 抑制一些碳酸配酶同工酶的作用（8）要紧作为抗癫痈药的辅助治疗, 用于单纯部分性、复杂部分性和全身强直一阵挛性发作, 专门对L en n o x 一G as -ta ut 综合征和Wes t 综合征的疗效较好, 无明显耐受性。

23.2非氨酯

目前虽未完全弄清其作用机制, 但被认为是第1个对大脑兴奋性和抑制性机制有双重作用的AEDs, 抗癫痫作用涉及NMDA(N2甲基2D2天冬氨酸) 受体。为广谱