药物化学：8抗生素
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• 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林
21
结构特征
酰胺侧链
Acyl side chain
O
R
-内酰胺环 -Lactam Ring
HH
NH
S
N O
COOH
6-氨基青霉烷酸
Cys
6-Aminopenicillanic Acid O
( 6-APA )
HH
R NH
S
四氢噻唑环 Thiazolidine Ring
• 具有一个四元的β-内酰胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构 的诺卡菌素除外)
• β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链
O
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
R NH
S H
A
ON
H
OH
O
15
立体结构
O
R NH
H
XH
RCONH
S
N O
COOH
X = -H or -OCH3
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
X = -H or -OCH3 13
非典型的β-内酰胺抗生素类
N O
碳青霉烯
Carbapenem
S
N O
青霉烯
Penem
O
N O
•氧青霉烷
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
14
结构特征
17
本节主要内容
一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典β-内酰胺抗生素 四、β-内酰胺酶抑制剂
18
一、青霉素类:
HH
H2N
S
• 天然青霉素
– 从天然发酵中得到
CN
O
H
O
OH
• 半合成青霉素
– 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入 适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌 谱更广，耐酸、耐酶
2
抗生素的来源
• 生物合成(发酵) • 化学全合成 • 半合成方法
3
半合成抗生素
• 通过结构改造
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高治疗效力 – 改变用药途径
4
抗生素的分类
• 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类 的方法多种多样
– 产生菌
β-内酰胺环的作用
αβ
N O
• 发挥生物活性的必需基团
– 在和细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌 发生酰化作用，抑制细菌的生长
• 分子张力比较大，使化学性质不稳定 易产生开环导致失活
12
β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)
经典 • 青霉素类(Penicillins) • 头孢菌素类(Cephalosporins)
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
S OO
• 稠合环不共平面
• 环上取代基的立体化学标位用α和β符号
16
手性碳
XH
RCONH
S
N O
COOH
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
• 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R • 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R
N O
COOH
Val
• 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺 侧链构成
• 由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成
22
结构特点
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
• 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 • β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的
张力比较大
• β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面， 故不能共轭，
• 以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解， • 为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务
– 抗菌谱
• 临床应用提供基础
– 化学结构
5
按化学结构分类的优点
• 认识抗生素的化学特性、理化性质、稳 定性……
• 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生 素
• 扩大临床应用的知识
6
抗生素按化学结构的分类
• β-内酰胺抗生素 • 四环素类 • 氨基糖苷抗生素 • 大环内酯类 • 氯霉素类抗生素
Baidu Nhomakorabea
19
天然青霉素
• 青霉素G • 青霉素X • 青霉素K • 青霉素V • 青霉素 N
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
HHH
N
S
O
O
N
O
H
O
OH
20
1. 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium
HHH
2 1N
S
6
5
O
O
C
7
N1 2 H
O
ONa
• (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐
用于治疗细菌感染疾病
7
抗生素杀菌作用的主要机制
• 抑制细菌细胞壁的合成
• 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁 殖。(β-内酰胺抗生素)
• 与细胞膜相互作用
• 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短 杆菌素)
• 干扰蛋白质的合成
• 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类， 四环素类和氯霉素)
• 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， • 进攻来源于细菌，产生药效， • 进攻来源于其它，则失效
23
发现
• 青霉素钠是第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
24
理化性质
• 青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微 有特异性臭味；有吸湿性。
• 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解
第八章 抗 生 素 Antibiotics
• 抗生素定义 是微生物的代谢产物或合成类似物， 在体外能抑制生物的生长和存活，而对 宿主不会产生严重的毒副作用。
1
抗生素应用
• 抑制病原菌的生长
– 用于治疗细菌感染性疾病
• 具有抗肿瘤活性
– 用于肿瘤的化学治疗
• 免疫抑制和刺激植物生长作用。
– 还应用在农业、畜牧和食品工业等方面
O O
OH
N
S+
H HN
青霉酸
H COOH
Penicilloic Acid
OH O
N
OH
HO
青霉醛酸 Penaldic Acid
• 抑制核酸的转录和复制
• (喹诺酮类)
8
9
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出
细胞
10
§1. β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
αβ
N
O
11
• 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂 肪油或液体石蜡中不溶
• 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水， 溶于有机溶媒
25
稳定性
• 在强酸性条件下 • 在弱酸性条件下 • 在碱性或酶条件下 • 在胺或醇条件下
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
26
强酸性条件
H+ or HgCl2
O HH
N
S
HN
O
H COOH
21
结构特征
酰胺侧链
Acyl side chain
O
R
-内酰胺环 -Lactam Ring
HH
NH
S
N O
COOH
6-氨基青霉烷酸
Cys
6-Aminopenicillanic Acid O
( 6-APA )
HH
R NH
S
四氢噻唑环 Thiazolidine Ring
• 具有一个四元的β-内酰胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构 的诺卡菌素除外)
• β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链
O
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
R NH
S H
A
ON
H
OH
O
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立体结构
O
R NH
H
XH
RCONH
S
N O
COOH
X = -H or -OCH3
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
X = -H or -OCH3 13
非典型的β-内酰胺抗生素类
N O
碳青霉烯
Carbapenem
S
N O
青霉烯
Penem
O
N O
•氧青霉烷
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
14
结构特征
17
本节主要内容
一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典β-内酰胺抗生素 四、β-内酰胺酶抑制剂
18
一、青霉素类:
HH
H2N
S
• 天然青霉素
– 从天然发酵中得到
CN
O
H
O
OH
• 半合成青霉素
– 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入 适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌 谱更广，耐酸、耐酶
2
抗生素的来源
• 生物合成(发酵) • 化学全合成 • 半合成方法
3
半合成抗生素
• 通过结构改造
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高治疗效力 – 改变用药途径
4
抗生素的分类
• 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类 的方法多种多样
– 产生菌
β-内酰胺环的作用
αβ
N O
• 发挥生物活性的必需基团
– 在和细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌 发生酰化作用，抑制细菌的生长
• 分子张力比较大，使化学性质不稳定 易产生开环导致失活
12
β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)
经典 • 青霉素类(Penicillins) • 头孢菌素类(Cephalosporins)
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
S OO
• 稠合环不共平面
• 环上取代基的立体化学标位用α和β符号
16
手性碳
XH
RCONH
S
N O
COOH
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
• 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R • 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R
N O
COOH
Val
• 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺 侧链构成
• 由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成
22
结构特点
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
• 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 • β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的
张力比较大
• β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面， 故不能共轭，
• 以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解， • 为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务
– 抗菌谱
• 临床应用提供基础
– 化学结构
5
按化学结构分类的优点
• 认识抗生素的化学特性、理化性质、稳 定性……
• 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生 素
• 扩大临床应用的知识
6
抗生素按化学结构的分类
• β-内酰胺抗生素 • 四环素类 • 氨基糖苷抗生素 • 大环内酯类 • 氯霉素类抗生素
Baidu Nhomakorabea
19
天然青霉素
• 青霉素G • 青霉素X • 青霉素K • 青霉素V • 青霉素 N
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
HHH
N
S
O
O
N
O
H
O
OH
20
1. 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium
HHH
2 1N
S
6
5
O
O
C
7
N1 2 H
O
ONa
• (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐
用于治疗细菌感染疾病
7
抗生素杀菌作用的主要机制
• 抑制细菌细胞壁的合成
• 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁 殖。(β-内酰胺抗生素)
• 与细胞膜相互作用
• 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短 杆菌素)
• 干扰蛋白质的合成
• 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类， 四环素类和氯霉素)
• 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， • 进攻来源于细菌，产生药效， • 进攻来源于其它，则失效
23
发现
• 青霉素钠是第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
24
理化性质
• 青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微 有特异性臭味；有吸湿性。
• 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解
第八章 抗 生 素 Antibiotics
• 抗生素定义 是微生物的代谢产物或合成类似物， 在体外能抑制生物的生长和存活，而对 宿主不会产生严重的毒副作用。
1
抗生素应用
• 抑制病原菌的生长
– 用于治疗细菌感染性疾病
• 具有抗肿瘤活性
– 用于肿瘤的化学治疗
• 免疫抑制和刺激植物生长作用。
– 还应用在农业、畜牧和食品工业等方面
O O
OH
N
S+
H HN
青霉酸
H COOH
Penicilloic Acid
OH O
N
OH
HO
青霉醛酸 Penaldic Acid
• 抑制核酸的转录和复制
• (喹诺酮类)
8
9
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出
细胞
10
§1. β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
αβ
N
O
11
• 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂 肪油或液体石蜡中不溶
• 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水， 溶于有机溶媒
25
稳定性
• 在强酸性条件下 • 在弱酸性条件下 • 在碱性或酶条件下 • 在胺或醇条件下
HHH
N
S
O CN
O
H
O
ONa
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强酸性条件
H+ or HgCl2
O HH
N
S
HN
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H COOH