花生四烯酸代谢物及其作用(课堂PPT)
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PGI2可经水解为无活性的6-keto-PGF1,再经氧化而由尿排出;TXA2可经水解为TXB2,也可再 经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以表示 PGI2和TXA2的含量或活性
体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化,
如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE,肾、
血 管 中 的 PGE2 可 经 9- 酮 基 还 原 酶 转 变 成 PGF2 ;
在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为 细胞色素P450样血色素硫醇蛋白),可催化 PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素 合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶), 可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到
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内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白,哺乳 类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此 酶 内过氧化物酶有两种催化活性,即环加氧酶 (cycloxygenase,COX)与过氧化物酶活性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶
根据环上取代基和双键位置的不同,可分为A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九类;每类又根据侧链上双键的多少 分为3种,如PGE1、PGE2及PGE3,右下角的数字代表侧链 上的双键数;PGF第9位碳上的羟基有立体异构体,又分 为PGF和PGF两类
PGG2和PGH2是前列腺素合成的中间产物,C9、C11之间 有过氧化桥,称为内过氧化物
PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环),称前列环素
TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架
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(二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂
在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶 原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激,其
它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺 激),激活磷脂酶C (PKC),促进磷脂酰肌醇 (PI)代谢,生成磷脂酸(PA)
在 Ca2+ 的 协 同 作 用 下 , 激 活 磷 脂 酶 (phospholipase A2,PLA2),使AA游离出来
A2
AA一旦从细胞膜磷脂释放后,立即被代谢 6
AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下,形 成过氧化中间体PGG2 在过氧化物酶作用下,使过氧化羟基还原成羟 基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下, 产生各种前列腺素
花生四烯酸代谢、 代谢物及其作用
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膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid,AA,二十碳四烯酸) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF)
环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs) 血栓素类(thromboxanes, TXs)
PGE2可转变成PGA2,PGA2可转变成PGB2
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二、前列腺素受体及信号转导
前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导 根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG受体 分为多种亚型,并经配体结合、克隆、选择性 阻 断 剂 等 证 实 , 包 括 DP(PGD) 、 FP(PGF) 、 IP(PGI2) 、 TP(TXA2) 、 EP(PGE) 等 , EP 分 为 EP1( 平 滑 肌 收 缩 ) 、 EP2( 平 滑 肌 舒 张 ) 、 EP3 、 EP4 PG受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白。 在血小板和平滑肌涉及两类第二信使:激活或 抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少),激活 PLC (生成IP3、DG,而使细胞内Ca2+增高) 14
5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE)
脂氧素类(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs)
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游离花生四烯酸的量很少,绝大多数结合在细 胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位 碳上,需要时经酶水解而释放出来 花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物,大 多数具有很强的生理作用,而且作用广泛,是 细胞调节的重要物质
选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作 用而不良反应减轻
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PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液 中,发挥多种生理效应,在心血管系统、生殖 系统、神经系统、内分泌系统尤为明显
(三) 前列腺素的代谢
PGs经多种方式在体内被代谢,主要途径为脱 氢与还原,参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳 动物的各种组织中
参与炎症反应、疼痛、发热 免疫系统的调控 调节血压,诱发血液凝固 生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 肾功能
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第1节 前列腺素
一、前列腺素的化学
花生四烯酸通过环氧酶途径,生成不稳定的 环内过氧化物PGG2 和PGH2,然后在多种酶的 作用下,生成两类化合物:
前列腺素类,为前列烷酸(prostanoic acid)
的衍生物,如PGD2、PGE2
血栓素类,为血栓烷
均属于二十碳酸代谢产物,统称为前列腺素
类化合物,或二十碳酸类化合物
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(一) 前列腺素的化学结构和分类
前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸,天然 的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物
前列烷酸以二十碳酸为基本骨架,由1个五碳环(环戊烷) 和2条侧链组成,其中1条侧链末端为羧基
COX-1和COX-2
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COX-1为结构型,存在于大多数细胞内,如 血管、胃、肾等组织中,参与血管舒缩、血 小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功 能等的调节,在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型,在正常情况下并不存在, 仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细 胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下, PLA2激活,水解细胞膜磷脂,生成AA,进而 经COX-2催化加氧生成PGs
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阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制 作用大大强于COX-2
氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2 的抑制作用
塞来昔布对COX-2的抑制作用大大强于COX-1
罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑 制剂
非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制 了COX-1而有明显副作用
主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在 于肾、肝、肺)代谢,将15位的羟基转变为酮 基
对某些PG,可将13-14位间的双键还原而使之 失去活性
其它:将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化成 二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等 12
肺是代谢灭活PGs的主要器官,而且是选择性灭
活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、PGF2 的 95% 、 75% 、 58% , 但 不 代 谢 PGA 、 PGI2 、 6keto-PGE1)