花生四烯酸代谢物及其作用(课堂PPT)
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10
阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制 作用大大强于COX-2
氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2 的抑制作用
塞来昔布对COX-2的抑制作用大大强于COX-1
罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑 制剂
非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制 了COX-1而有明显副作用
COX-1和COX-2
9
COX-1为结构型，存在于大多数细胞内，如 血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血 小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功 能等的调节，在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型，在正常情况下并不存在， 仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细 胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下， PLA2激活，水解细胞膜磷脂，生成AA，进而 经COX-2催化加氧生成PGs
PGI2可经水解为无活性的6-keto-PGF1，再经氧化而由尿排出；TXA2可经水解为TXB2，也可再 经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以表示 PGI2和TXA2的含量或活性
体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化，
如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE，肾、
血 管 中 的 PGE2 可 经 9- 酮 基 还 原 酶 转 变 成 PGF2 ；
PGE2可转变成PGA2，PGA2可转变成PGB2
13
二、前列腺素受体及信号转导
前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导 根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG受体 分为多种亚型பைடு நூலகம்并经配体结合、克隆、选择性 阻 断 剂 等 证 实 ， 包 括 DP(PGD) 、 FP(PGF) 、 IP(PGI2) 、 TP(TXA2) 、 EP(PGE) 等 ， EP 分 为 EP1( 平 滑 肌 收 缩 ) 、 EP2( 平 滑 肌 舒 张 ) 、 EP3 、 EP4 PG受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白。 在血小板和平滑肌涉及两类第二信使：激活或 抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少)，激活 PLC (生成IP3、DG，而使细胞内Ca2+增高) 14
PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环)，称前列环素
TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架
5
(二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂
在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶 原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其
它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺 激)，激活磷脂酶C (PKC)，促进磷脂酰肌醇 (PI)代谢，生成磷脂酸(PA)
5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE)
脂氧素类(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs)
2
游离花生四烯酸的量很少，绝大多数结合在细 胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位 碳上，需要时经酶水解而释放出来 花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物，大 多数具有很强的生理作用，而且作用广泛，是 细胞调节的重要物质
在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为 细胞色素P450样血色素硫醇蛋白)，可催化 PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素 合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶)， 可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到
7
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内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白，哺乳 类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此 酶 内过氧化物酶有两种催化活性，即环加氧酶 (cycloxygenase，COX)与过氧化物酶活性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶
的衍生物，如PGD2、PGE2
血栓素类，为血栓烷酸(thrombanoic acid)
的衍生物，如TXA2
均属于二十碳酸代谢产物，统称为前列腺素
类化合物，或二十碳酸类化合物
4
(一) 前列腺素的化学结构和分类
前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，天然 的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物
前列烷酸以二十碳酸为基本骨架，由1个五碳环(环戊烷) 和2条侧链组成，其中1条侧链末端为羧基
主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在 于肾、肝、肺)代谢，将15位的羟基转变为酮 基
对某些PG，可将13-14位间的双键还原而使之 失去活性
其它：将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化成 二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等 12
肺是代谢灭活PGs的主要器官，而且是选择性灭
活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、PGF2 的 95% 、 75% 、 58% ， 但 不 代 谢 PGA 、 PGI2 、 6keto-PGE1)
参与炎症反应、疼痛、发热 免疫系统的调控 调节血压，诱发血液凝固 生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 肾功能
3
第1节 前列腺素
一、前列腺素的化学
花生四烯酸通过环氧酶途径，生成不稳定的 环内过氧化物PGG2 和PGH2，然后在多种酶的 作用下，生成两类化合物：
前列腺素类，为前列烷酸(prostanoic acid)
花生四烯酸代谢、 代谢物及其作用
1
膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF)
环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs) 血栓素类(thromboxanes, TXs)
在 Ca2+ 的 协 同 作 用 下 ， 激 活 磷 脂 酶 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游离出来
A2
AA一旦从细胞膜磷脂释放后，立即被代谢 6
AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下，形 成过氧化中间体PGG2 在过氧化物酶作用下，使过氧化羟基还原成羟 基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下， 产生各种前列腺素
根据环上取代基和双键位置的不同，可分为A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九类；每类又根据侧链上双键的多少 分为3种，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的数字代表侧链 上的双键数；PGF第9位碳上的羟基有立体异构体，又分 为PGF和PGF两类
PGG2和PGH2是前列腺素合成的中间产物，C9、C11之间 有过氧化桥，称为内过氧化物
选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作 用而不良反应减轻
11
PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液 中，发挥多种生理效应，在心血管系统、生殖 系统、神经系统、内分泌系统尤为明显
(三) 前列腺素的代谢
PGs经多种方式在体内被代谢，主要途径为脱 氢与还原，参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳 动物的各种组织中
阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制 作用大大强于COX-2
氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2 的抑制作用
塞来昔布对COX-2的抑制作用大大强于COX-1
罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑 制剂
非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制 了COX-1而有明显副作用
COX-1和COX-2
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COX-1为结构型，存在于大多数细胞内，如 血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血 小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功 能等的调节，在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型，在正常情况下并不存在， 仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细 胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下， PLA2激活，水解细胞膜磷脂，生成AA，进而 经COX-2催化加氧生成PGs
PGI2可经水解为无活性的6-keto-PGF1，再经氧化而由尿排出；TXA2可经水解为TXB2，也可再 经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以表示 PGI2和TXA2的含量或活性
体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化，
如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE，肾、
血 管 中 的 PGE2 可 经 9- 酮 基 还 原 酶 转 变 成 PGF2 ；
PGE2可转变成PGA2，PGA2可转变成PGB2
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二、前列腺素受体及信号转导
前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导 根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG受体 分为多种亚型பைடு நூலகம்并经配体结合、克隆、选择性 阻 断 剂 等 证 实 ， 包 括 DP(PGD) 、 FP(PGF) 、 IP(PGI2) 、 TP(TXA2) 、 EP(PGE) 等 ， EP 分 为 EP1( 平 滑 肌 收 缩 ) 、 EP2( 平 滑 肌 舒 张 ) 、 EP3 、 EP4 PG受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白。 在血小板和平滑肌涉及两类第二信使：激活或 抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少)，激活 PLC (生成IP3、DG，而使细胞内Ca2+增高) 14
PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环)，称前列环素
TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架
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(二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂
在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶 原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其
它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺 激)，激活磷脂酶C (PKC)，促进磷脂酰肌醇 (PI)代谢，生成磷脂酸(PA)
5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE)
脂氧素类(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs)
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游离花生四烯酸的量很少，绝大多数结合在细 胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位 碳上，需要时经酶水解而释放出来 花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物，大 多数具有很强的生理作用，而且作用广泛，是 细胞调节的重要物质
在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为 细胞色素P450样血色素硫醇蛋白)，可催化 PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素 合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶)， 可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到
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内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白，哺乳 类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此 酶 内过氧化物酶有两种催化活性，即环加氧酶 (cycloxygenase，COX)与过氧化物酶活性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶
的衍生物，如PGD2、PGE2
血栓素类，为血栓烷酸(thrombanoic acid)
的衍生物，如TXA2
均属于二十碳酸代谢产物，统称为前列腺素
类化合物，或二十碳酸类化合物
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(一) 前列腺素的化学结构和分类
前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，天然 的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物
前列烷酸以二十碳酸为基本骨架，由1个五碳环(环戊烷) 和2条侧链组成，其中1条侧链末端为羧基
主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在 于肾、肝、肺)代谢，将15位的羟基转变为酮 基
对某些PG，可将13-14位间的双键还原而使之 失去活性
其它：将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化成 二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等 12
肺是代谢灭活PGs的主要器官，而且是选择性灭
活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、PGF2 的 95% 、 75% 、 58% ， 但 不 代 谢 PGA 、 PGI2 、 6keto-PGE1)
参与炎症反应、疼痛、发热 免疫系统的调控 调节血压，诱发血液凝固 生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 肾功能
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第1节 前列腺素
一、前列腺素的化学
花生四烯酸通过环氧酶途径，生成不稳定的 环内过氧化物PGG2 和PGH2，然后在多种酶的 作用下，生成两类化合物：
前列腺素类，为前列烷酸(prostanoic acid)
花生四烯酸代谢、 代谢物及其作用
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膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF)
环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs) 血栓素类(thromboxanes, TXs)
在 Ca2+ 的 协 同 作 用 下 ， 激 活 磷 脂 酶 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游离出来
A2
AA一旦从细胞膜磷脂释放后，立即被代谢 6
AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下，形 成过氧化中间体PGG2 在过氧化物酶作用下，使过氧化羟基还原成羟 基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下， 产生各种前列腺素
根据环上取代基和双键位置的不同，可分为A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九类；每类又根据侧链上双键的多少 分为3种，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的数字代表侧链 上的双键数；PGF第9位碳上的羟基有立体异构体，又分 为PGF和PGF两类
PGG2和PGH2是前列腺素合成的中间产物，C9、C11之间 有过氧化桥，称为内过氧化物
选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作 用而不良反应减轻
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PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液 中，发挥多种生理效应，在心血管系统、生殖 系统、神经系统、内分泌系统尤为明显
(三) 前列腺素的代谢
PGs经多种方式在体内被代谢，主要途径为脱 氢与还原，参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳 动物的各种组织中