中药研发思路及要点

5、稳定性研究





样品要求：样品应具有代表性，一般为1~3批放大样样品 或生产线试制样品。 样品包装：模拟上市产品的包装。 试验条件： a、销售地点：南方（热带）、北方（亚热带、寒带）。 b、半透性包装：如低密度聚乙烯输液袋、塑料安瓿、塑 料眼药瓶等。 研究内容：参照申报品种的质量标准草案及《中国药典》 2010年版一部附录相应剂型下内容要求进行。 研究项目：0月全检。其它时间按照《中国药典》2010年 二部附录XIX C相应剂型下要求的项目并参考申报品种的 质量标准草案内容进行研究。 试验时间：申报加速试验、长期稳定性试验时间至少完成 6个月，才能上报。
中药研发思路及要点
2013年6月26日
主要内容
一、中药新药研发思路及要点（主要介绍 中药复方制剂6.1类） 二、中药改变剂型的研发思路及要点 三、仿制药的研发思路及要点
一、中药新药研发思路及要点

（一）中药新药临床前研发思路及要点 （二）中药新药申请生产研发思路及要点
（一）中药新药临床前研发思路及要点
3、工艺研究



粉碎：细粉（直接入药）、颗粒（供提取用）。 提取:水提、醇提、其它有机溶剂提取......。 纯化：过滤或离心、醇沉、水沉、超滤、萃取、 层析......。 浓缩：常压浓缩、减压浓缩、冷冻......。 干燥（部分剂型）：烘干法、喷雾法、冷冻 法......。 制剂成型 。
根据原剂型确定新药剂型


原处方临床为汤剂疗效确切、处方量较大， 可考虑剂型为液体制剂。如合剂。 原处方临床为汤剂疗效确切、处方量较小， 可考虑固体制剂。如片剂、胶囊剂等。 原处方临床为散剂疗效确切，可考虑口服 固体制剂。 ......。
根据有效成分的溶解性确定新药剂型

处方药味少，有效成分明确的，可根据 有效成分溶解性采用相应的剂型。如脂 溶性有效成分，采用口服固体制剂；水 溶性成分采用液体的水溶性制剂或固体 制剂。

8、临床方案

脱落与中止标准： --虽符合纳入标准而纳入后未曾用药者； --非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结 果影响较大的药物，影响有效及安全性判断者； --因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或 死亡的病例。
--不符合纳入标准而被误纳入者； --不良事件：肯定或可能与试验药物有关的 不良事件。
3、工艺研究


要点：工艺研究的每步均应进行优化筛选，不论采 用正交试验方法或其它试验方法，试验中的不变条 件要尽量一致。 筛选指标首先应考虑处方中的君药、贵重药、毒剧 药中的有效成分或指标成分，只有在无法完成对君 药、贵重药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行 含量测定研究的情况下，再考虑臣药、药量比较大 的药味中的有效成分或指标成分，有时还要考虑提 取总固体物的量作为测定指标。 通过工艺优化研究，饮片中的有效成分或指标成分 在制剂中的转移率达到60%以上最好，一般转移率 不应低于50%，转移率低于40%的工艺研究不算成 功。
B、长期毒性试验。



国家局政策是否要求实验条件符合GLP要求。 试验药物：浸膏粉、浓缩液或制剂，规格相当于原生 药Xg/g或ml，工艺与申报的临床工艺一致。符合申报 临床的质量标准要求。 各组及剂量设置：一般情况下，至少应设3个剂量组 和溶媒或赋形剂对照组。低剂量组原则上应高于动物 药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效 剂量。高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应， 甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药，可 尽量采用最大给药量）。在高、低剂量之间至少应再 设一个中剂量组。 脏器系数及组织病理学检查。 如实反映试验结果。





1、调研立项（文查阅献、拆方分析、确定 处方及药材来源、病因病机分析、处方分 析、组方的合理性） 2、确定剂型 3、工艺研究 4、质量控制研究 5、稳定性研究 6、毒理研究 7、药效学研究 8、临床方案
1、调研立项——由病种、辨证入手找处方





A、病种：想开发药物的病种是否是常见病、多发病、疑难病。 B、发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球发病人 数及人群。 C、辨证证型：该病有多少个中医辨证证型？哪些证型的发病率 较高？ D、目前治疗该病有哪些治疗手段（有哪些化学药品、中成药、 汤剂、手术或其它治疗手段)？这些治疗手段的疗效、不良反应、 预后情况及费用情况。现有中成药的功能主治（辨证证型） E、选择处方：从文献中查找古方、秘方、单方，或医师的验方， 或筛选的科研方，用药效学方法或汤剂临床研究方法进行拆方 研究、分析，确定处方。处方中的药味不易过多。 F、根据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。



用于临床试验用样品及申报生产用样品的 生产条件符合《药品生产质量管理规范》 要求。 临床试验用样品、申报生产用样品及稳定 性试验用样品的生产工艺及参数与申报临 床的工艺及参数不能有明显变化。 质量标准草案中相应检验项目操作过程、 溶媒及参数不能有明显改变。 临床研究：GCP基地、按临床方案要求、伦 理委员会批准、患者知情同意、统计方法 正确。
C、特殊安全性试验

略
7、药效学研究

应根据其立题依据、功能主治（适应 症），选择合适的试验方法、试验动物、 给药剂量、给药途径和观察指标，全面 考察受试物的药理作用及其量效关系。
7、药效学研究

试验药物：浸膏粉、浓缩液或制剂，规格相 当于原生药Xg/g或ml，工艺与申报的临床工 艺一致。符合申报临床的质量标准要求。
二、改变给药剂型


第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改 变给药途径的注册申请，应当采用新技术以 提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较 有明显的临床应用优势。 --《药品注册管理办法》 新的技术要求
1、调研立项——病因病机及处方分析



A、根据所治疗的病证进行病因病机分析：用传统 中医理论、古代医学文献分析疾病的成因，发病机 理，确定中医证型。 B、用中医药理论分析确定处方中的君、臣、佐、 使，根据各药的性味归经、功能主治，相互配伍作 用，得出处方的功能主治。 处方的功能主治切中所治疗病证的病因病机。 --举例：病：眩晕 --症状：眩晕耳鸣，头痛且胀，遇劳、恼怒加重， 失眠多梦，腰膝酸软，或颜面潮红，口苦，舌红， 苔黄，脉弦细数。 --天麻钩藤饮：天麻、钩藤、石决明、黄芩、栀子、 牛膝、桑寄生、茯神、夜交藤、益母草。


试验药物：生产工艺与申报的临床工艺一致， 符合申报临床的质量标准要求，试验时药物在 有效期内。 对照药物：功能主治相似的中成药或化学药品， 公认有效。 应明确试验药物、对照药物、安慰剂的存储条 件。
8、临床方案



合并用药要求：不得使用与主治病症疗效有 关的合并用药（合并症用药：可以使用与主 治症状治疗无关的药物。 按新药中药临床试验指导原则的病证要求进 行中医诊断及辨证。 西医诊断。

A、急性毒性试验



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最大无毒性反应剂量：最大无毒性反应剂量， 是指受试物在一定时间内，按一定方式与机 体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害 作用的最高剂量。 最大耐受量：是指动物能够耐受的而不引起 动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的 角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病 理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标 更有毒理学意义。 致死量：是指受试物引起动物死亡的剂量， 测定的致死量主要有最小致死量、半数致死 量。
4、质量控制研究



当处方中药味较少，只进行一个成分的 含量测定，该成分低于万分之二的，应 增加1个含量测定成分，必要时测定制 剂浸出物的含量。 确定含量指标的样品批数一般不低于10 批样品，包括小试样品、放大样样品及 生产线试制的样品。 质量标准书写：参照《中国药典》2010 年版一部同剂型项下的品种书写。
2、确定剂型


A、根据临床需要确定新药剂型 B、根据原剂型确定新药剂型 C、根据有效成分的溶解性确定新药剂型
根据临床需要确定新药剂型




如昏迷的病人用药、需要急救的病人用 药，不易采用口服固体制剂，应采用速 效制剂。如静脉给药制剂。 对胃刺激性大的药物易采用肠溶性制剂。 持久发挥药效的制剂：丸剂、缓释制剂。 .......
8、临床方案
入选标准： --年龄； --符合试验病症的诊断标准； --符合病程要求； --患者自愿作为受试对象，签署知情同意 书，并能接受试验药物，保证完成疗程。

8、临床方案（Ⅱ临床）
排除标准： --不符合纳入标准者； --重要器官存在器质性疾病； --过敏体质或对多种药物过敏者； --肝肾功能异常； --孕妇； --依从性差。
1、调研立项——药材来源


A、药材的基源：如威灵仙 《中国药典》2010年版一部威灵仙项下： 本品为毛茛科植物威灵仙Clematis chinensis Osbeck 、棉团铁线莲 Clematis hexapetala Pall. 或东北铁线莲Clematis manshurica Rupr. 的干燥根及根茎。威灵仙表面棕黑色。 产地：气候、土壤，道地性。 供货单位：药品生产许可证、药品GMP证书、 饮片的质量标准、检验报告书。
4、质量控制研究


薄层研究：最好对所有饮片及其主要成分或指 标成分进行研究，但不一定把所有研究成功的 结果都列入标准。在质量标准草案的起草说明 中说明即可，已备将来上市后有人仿冒的鉴别。 含量测定：首先应考虑对处方中的君药、贵重 药、毒剧药中的有效成分或指标成分进行含量 测定研究，在无法完成对君药、贵重药、毒剧 药中的有效成分或指标成分进行含量测定的情 况下，再考虑对臣药、药量比较大的药味中的 有效成分或指标成分进行含量测定。

各组及剂量设置：一般情况下，至少 应设3个剂量组，1个空白对照组或假模 型组，1个模型组，至少1个阳性对照组。 高剂量组原则上应低于长期毒性试验的 低剂量组，但应出现疗效。
8、临床方案（Ⅱ临床）

盲法：双盲双模拟，随机分组。 Ⅱ临床例数：一般不低于100对，如果治疗多个病种， 例数应增加。允许20%的脱落。
8、临床方案
药物的用法用量。 疗程。 计划随访时间、次数。 观察指标 --定性指标、定量指标、实验室诊断、实验室一般检查 与记录，应规定多长时间进行1次观察及记录。 不良反应的观察、判断、记录。 疗效诊断指标：临床痊愈、显效、有效、无效指标。 ......。

（二）中药新药申请生产要点
1、调研立项——由处方入手找病证



A、选择处方：根据秘方、验方、单方。 B、病种：根据得到的处方、功能主治及所治疗病证， 分析所治疗病种是否是常见病、多发病、疑难病。 发病率：该病国内发病率、国外发病率及国内、全球 发病人数 C、目前治疗该病有哪些治疗手段（化学药品、中成 成的功能主治（辨证证型）、汤剂、手术或其它治疗 手段）？这些治疗手段的疗效、不良反应、预后情况 及费用情况。 E、用药效学方法或汤剂临床研究方法进行拆方研究、 分析，确定处方、功能主治、治疗的病种及证型。根 据拆方研究结果，预测该处方的优缺点，是否立项。
3、工艺研究

样品试制：确定工艺路线及工艺参数后，应进 行小试样品及放大样样品的试制。 小试样品试制量一般为处方量的4倍，主 要用于质量标准研究。 放大样样品试制量一般不低于处方量的10 倍量，主要用于稳定性研究。 放大样样品试制的设备原理应与生产线设 备原理尽量一致。保证申报临床的工艺与将来 申报生产工艺及动态检查的工艺一致。防止由 于设备的变更导致工艺及参数的变更。 放大样样品的试制条件应模拟药品GMP的 生产条件。
6、毒理研究


A、急性毒性试验。 B、长期毒性试验。 C、特殊安全性试验。
A、急性毒性试验


国家局政策是否要求实验条件符合GLP要求。 试验药物：浸膏粉、浓缩液，规格相当于原 生药Xg/g或ml，药物的生产工艺与申报的临 床工艺一致。
一般情况下，应测定最大无毒性反应剂 量和最大耐受量或/和最小致死量或/和 半数致死量。 如只能测定到最大给药量，可不必进行 其他毒性反应剂量的测定。