Ig基因重排信号序列
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病毒 抑制病 毒复制 IFN-诱导蛋白 诱导刺激 胞核 信号转导 胞核
病毒复制
IFN-a
NK细胞溶解病毒感染细胞
源自文库
杀伤病毒 感染细胞 Mø
三、获得性抗病毒免疫应答
T细胞介导的抗病毒免疫应答 （感染期和非致病变性病毒） 抗体介导的免疫应答 （感染早期和胞外病毒）
APC处理感染病毒使 T细胞识别
什么是独特性免疫调节网络 Regulation of idiotypic networks Idiotypic determinant or idiotype: a unique determinant on an antibody, usually formed by one or more of the hypervariable regions. Idiotypic determinant may be recognized as “foreign” in an individual, but they are usually present in quantities too low to induce selftolerance. 独特型——不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V 区及 TCR的V区所具有特异性免疫原性
• TIR
– Toll/IL-1 receptor – 3 box（保守氨基酸序 列） – 与其他带TIR的分子发 生相互作用。
4
TLR
TLR1 TLR2
部位
胞膜 胞膜 三酰脂肽 肽聚糖
配体
G+ 菌
配体来源
分枝杆菌
GPI连接蛋白
脂蛋白 酵母多糖 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 胞内区室 胞膜 胞膜 胞膜 胞内区室 胞内区室 胞内区室 dsRNA LPS F蛋白 鞭毛素 二酰基脂肽 酵母多糖 ssRNA ssRNA 非甲基化CpG DNA
17
T细胞激活信号传导中主要有哪两大类酶分子？ 分别包括哪些家族或成员，其功能是怎样的？
信 号 蛋 白 磷 酸 化 C
信 号 蛋 白 脱 磷 酸 化
18
免疫球蛋白类别转换是如何发生的？ 免疫球蛋白类别转换
• class switch • isotype switch • B细胞受抗原刺激后，可转换表达不同的重 链恒定区基因，从而改变所产生的抗体分 子的类型，但仍保持其原有的抗原特异性。
• 特点：
由胚系基因编码 组成性普遍表达 引起快速应答 能识别各种病原体
23
致病变性 病毒
非致病变 性病毒
日
期
二、抗病毒天然免疫应答
Cell-mediated responses (NK cell) Complement and Mφcell （胞外和循环中的病毒）
IFN-a抑制病毒复制
10
内源性抗原肽的加工
• 泛素 ubiquitin Ub，76个氨基酸组成的小分子多肽， 以共价结合方式与蛋白质的赖氨酸相连。 • 泛素化 ubiquitylation，蛋白质与泛素连接称为泛素 化。
11
内源性抗原肽的加工
• 蛋白酶体只能降解未折叠的线形蛋白质。
• 泛素化的蛋白会打开空间结构，从而释放泛素，进 入蛋白酶体被水解。
• 非缺失性转换
– 反式染色体重组 – 转录中及转录后处理
20
21
抗体类别转换的特点
• 不改变抗原识别特异性 • 仅发生免疫球蛋白重链C区基因的重排 • 出现于二次应答之后，与IgG的亲和力成熟 基本同步。
22
模式识别受体（PRP）的特点是什么？ 模式识别受体
• Pattern Recognition Receptor。固有免疫对 抗原的识别，识别多糖、糖蛋白、脂多糖 等
7
4.内源性抗原的加工提呈过程-胞质 溶胶途径
8
内源性抗原的加工提呈
• 胞质溶胶途径 cytosol pathway
• 蛋白酶体 proteosome
– 又称低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶（LMP） – 一种存在于胞质溶胶中的蛋白质水解酶复合物。
9
蛋白酶体
• 中空圆柱体；四个圆 环；直径1~2nm孔道； • 7个α亚单位；7个β亚 单位 • 各β环包含MB1、δ、 Z三个催化亚单位。 在IFN-γ催化下被 PSMB8、 PSMB9、 MECL1取代。
慢性感染
体 表
传染他人
抗 体 的 抗 病 毒 效 应
巨噬细胞 上皮细胞
A 调理作用
C 中和作用
NK
靶细胞
C1qr2s2
B 介导 ADCC
D 经典途径激活补体
四、病毒逃避免疫监控的机制
利用宿主体内的“免疫豁免”部位 病毒基因的限制性表达 病毒抗原的变异 干扰宿主细胞的抗原递呈 干扰细胞因子的功能 杀伤淋巴细胞
内体溶酶体途径
提呈分子 抗原来源（例） 抗原酶解细胞器 结合MHC分子的部位 主要伴随蛋白 APC 激活的T亚群 MHCII类分子
胞质溶胶途径
MHCI类分子
外源性（如细菌产物） 内源性（如肿瘤抗原） 内体、溶酶体 溶酶体（MIIC） Ii链 专职APC CD4+T细胞 蛋白酶体 内质网腔 钙连接蛋白等 所有有核细胞 CD8+T细胞
锥虫
分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒 G -菌 呼吸道合胞病毒 细菌 分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒 病毒 细菌
5
TLR10、TLR11特性未明，未列出
3. B细胞高频突变与亲和力成熟
• 体细胞高频突变 somatic hypermutation
– 生发中心微环境中进入中央母细胞阶段的活化B细胞， 重链和轻链的V区基因可发生高频率的点突变。
病毒
淋巴样树突状细胞或B淋巴细胞 病毒蛋白出现于细胞质 处理 表达肽-MHC-I于细胞表面 CD8+T 细胞识别 病毒膜蛋白易位至内质网 表达到细胞表面 进入endosomes 处理 表达肽-MHC-II于细胞表面 CD4+T细胞识别
病毒感染与免疫应答
病毒
体 表
体表的防御作用 天然免疫应答 病变 逃逸 NK细胞，干扰素，吞噬细 胞，补体 病毒被清除 病毒在体 内扩散 逃逸 病毒被清除， 免 疫记忆 长期寄生 病变 获得性免疫应答 抗体，CTL，Th
12
内源性抗原肽的转运
• TAP：抗原加工相关转运物 • 选择性转运：长度为8~12氨基酸、C端为碱性、 极性或疏水性的肽段。（与MHC I类分子结合）
13
内源性抗原的加工提呈
钙网织蛋白
甲巯蛋白
钙连接蛋白
14
内源性抗原的加工提呈过程
糖 化 修 饰
15
肿瘤抗原的加工提呈
16
蛋白质抗原加工提呈两种主要途径比较
19
免疫球蛋白类别转换的机制
• S-S重组
– JH和CH之间有数千碱基长的内含子序列 – 每一个CH片段（Cδ除外）上游2~3kb处有一串联重复 性序列，长2~10kb，S区 – 不同CH对应的S区序列不同 – S区共同序列：GAGCT和GGGGT – 两个S区形成环状分子，随后发生环出而完成类别转 换。 – IL-4、TGF、IFN等可诱导抗体类别转换。
B
Ab2β
Ab2α
独特性-抗独特性网络调节示意图
应用独特型网络进行免疫干预
（1） 利用内影像，通过Ab1或Ab3增强机体对抗 原的特异性免疫应答 （2）体内诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有 的Ab1，预防自身免疫病
• 抗体亲和力成熟 affinity maturation
– 经过突变的各种B细胞克隆，其BCR与抗原的亲和力各 不相同，在中央细胞阶段经过FDC捕获抗原的选择，使 表达高亲和力的B细胞免于凋亡，最终后代B细胞及其 产生的抗体对抗原的平均亲和力得到了提升，这称为 抗体亲和力成熟。
6
生发中心的形成与B细胞增殖分化
1. Ig基因重排信号序列
• RSS –rearrangement signal sequence –位于Ig胚系基因中V、D、J片段的两 端 –一个具有回文特征的7核苷酸序列 （CACAGTG）与一个富含A的9核苷 酸序列（ACAAAAACC）加上二者之 间的12或23bp间隔序列。
1
Ig基因重排信号序列
Regulation of idiotypic networks Anti-idiotypic antibody: antibodies against idiotype of antibodies 抗独特型 Ab2α 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或 Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的 活化 Ab2β 抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的 分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆 受体结合并使之激活，故称为抗原的内影 像（internal image）
2
12-23原则
• 带有12bp-RSS的 基因片段只能与 带有23bp-RSS的 片段结合。
• 保证基因片段之 间的正确重排和 连接。
3
2. TLR的基本结构、各成员的特 点是什么？TLR
• I型跨膜糖蛋白 • LRR
– leucine rich repeat – 富含亮氨酸的重复序列 – 配体结合区
病毒复制
IFN-a
NK细胞溶解病毒感染细胞
源自文库
杀伤病毒 感染细胞 Mø
三、获得性抗病毒免疫应答
T细胞介导的抗病毒免疫应答 （感染期和非致病变性病毒） 抗体介导的免疫应答 （感染早期和胞外病毒）
APC处理感染病毒使 T细胞识别
什么是独特性免疫调节网络 Regulation of idiotypic networks Idiotypic determinant or idiotype: a unique determinant on an antibody, usually formed by one or more of the hypervariable regions. Idiotypic determinant may be recognized as “foreign” in an individual, but they are usually present in quantities too low to induce selftolerance. 独特型——不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V 区及 TCR的V区所具有特异性免疫原性
• TIR
– Toll/IL-1 receptor – 3 box（保守氨基酸序 列） – 与其他带TIR的分子发 生相互作用。
4
TLR
TLR1 TLR2
部位
胞膜 胞膜 三酰脂肽 肽聚糖
配体
G+ 菌
配体来源
分枝杆菌
GPI连接蛋白
脂蛋白 酵母多糖 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 胞内区室 胞膜 胞膜 胞膜 胞内区室 胞内区室 胞内区室 dsRNA LPS F蛋白 鞭毛素 二酰基脂肽 酵母多糖 ssRNA ssRNA 非甲基化CpG DNA
17
T细胞激活信号传导中主要有哪两大类酶分子？ 分别包括哪些家族或成员，其功能是怎样的？
信 号 蛋 白 磷 酸 化 C
信 号 蛋 白 脱 磷 酸 化
18
免疫球蛋白类别转换是如何发生的？ 免疫球蛋白类别转换
• class switch • isotype switch • B细胞受抗原刺激后，可转换表达不同的重 链恒定区基因，从而改变所产生的抗体分 子的类型，但仍保持其原有的抗原特异性。
• 特点：
由胚系基因编码 组成性普遍表达 引起快速应答 能识别各种病原体
23
致病变性 病毒
非致病变 性病毒
日
期
二、抗病毒天然免疫应答
Cell-mediated responses (NK cell) Complement and Mφcell （胞外和循环中的病毒）
IFN-a抑制病毒复制
10
内源性抗原肽的加工
• 泛素 ubiquitin Ub，76个氨基酸组成的小分子多肽， 以共价结合方式与蛋白质的赖氨酸相连。 • 泛素化 ubiquitylation，蛋白质与泛素连接称为泛素 化。
11
内源性抗原肽的加工
• 蛋白酶体只能降解未折叠的线形蛋白质。
• 泛素化的蛋白会打开空间结构，从而释放泛素，进 入蛋白酶体被水解。
• 非缺失性转换
– 反式染色体重组 – 转录中及转录后处理
20
21
抗体类别转换的特点
• 不改变抗原识别特异性 • 仅发生免疫球蛋白重链C区基因的重排 • 出现于二次应答之后，与IgG的亲和力成熟 基本同步。
22
模式识别受体（PRP）的特点是什么？ 模式识别受体
• Pattern Recognition Receptor。固有免疫对 抗原的识别，识别多糖、糖蛋白、脂多糖 等
7
4.内源性抗原的加工提呈过程-胞质 溶胶途径
8
内源性抗原的加工提呈
• 胞质溶胶途径 cytosol pathway
• 蛋白酶体 proteosome
– 又称低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶（LMP） – 一种存在于胞质溶胶中的蛋白质水解酶复合物。
9
蛋白酶体
• 中空圆柱体；四个圆 环；直径1~2nm孔道； • 7个α亚单位；7个β亚 单位 • 各β环包含MB1、δ、 Z三个催化亚单位。 在IFN-γ催化下被 PSMB8、 PSMB9、 MECL1取代。
慢性感染
体 表
传染他人
抗 体 的 抗 病 毒 效 应
巨噬细胞 上皮细胞
A 调理作用
C 中和作用
NK
靶细胞
C1qr2s2
B 介导 ADCC
D 经典途径激活补体
四、病毒逃避免疫监控的机制
利用宿主体内的“免疫豁免”部位 病毒基因的限制性表达 病毒抗原的变异 干扰宿主细胞的抗原递呈 干扰细胞因子的功能 杀伤淋巴细胞
内体溶酶体途径
提呈分子 抗原来源（例） 抗原酶解细胞器 结合MHC分子的部位 主要伴随蛋白 APC 激活的T亚群 MHCII类分子
胞质溶胶途径
MHCI类分子
外源性（如细菌产物） 内源性（如肿瘤抗原） 内体、溶酶体 溶酶体（MIIC） Ii链 专职APC CD4+T细胞 蛋白酶体 内质网腔 钙连接蛋白等 所有有核细胞 CD8+T细胞
锥虫
分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒 G -菌 呼吸道合胞病毒 细菌 分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒 病毒 细菌
5
TLR10、TLR11特性未明，未列出
3. B细胞高频突变与亲和力成熟
• 体细胞高频突变 somatic hypermutation
– 生发中心微环境中进入中央母细胞阶段的活化B细胞， 重链和轻链的V区基因可发生高频率的点突变。
病毒
淋巴样树突状细胞或B淋巴细胞 病毒蛋白出现于细胞质 处理 表达肽-MHC-I于细胞表面 CD8+T 细胞识别 病毒膜蛋白易位至内质网 表达到细胞表面 进入endosomes 处理 表达肽-MHC-II于细胞表面 CD4+T细胞识别
病毒感染与免疫应答
病毒
体 表
体表的防御作用 天然免疫应答 病变 逃逸 NK细胞，干扰素，吞噬细 胞，补体 病毒被清除 病毒在体 内扩散 逃逸 病毒被清除， 免 疫记忆 长期寄生 病变 获得性免疫应答 抗体，CTL，Th
12
内源性抗原肽的转运
• TAP：抗原加工相关转运物 • 选择性转运：长度为8~12氨基酸、C端为碱性、 极性或疏水性的肽段。（与MHC I类分子结合）
13
内源性抗原的加工提呈
钙网织蛋白
甲巯蛋白
钙连接蛋白
14
内源性抗原的加工提呈过程
糖 化 修 饰
15
肿瘤抗原的加工提呈
16
蛋白质抗原加工提呈两种主要途径比较
19
免疫球蛋白类别转换的机制
• S-S重组
– JH和CH之间有数千碱基长的内含子序列 – 每一个CH片段（Cδ除外）上游2~3kb处有一串联重复 性序列，长2~10kb，S区 – 不同CH对应的S区序列不同 – S区共同序列：GAGCT和GGGGT – 两个S区形成环状分子，随后发生环出而完成类别转 换。 – IL-4、TGF、IFN等可诱导抗体类别转换。
B
Ab2β
Ab2α
独特性-抗独特性网络调节示意图
应用独特型网络进行免疫干预
（1） 利用内影像，通过Ab1或Ab3增强机体对抗 原的特异性免疫应答 （2）体内诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有 的Ab1，预防自身免疫病
• 抗体亲和力成熟 affinity maturation
– 经过突变的各种B细胞克隆，其BCR与抗原的亲和力各 不相同，在中央细胞阶段经过FDC捕获抗原的选择，使 表达高亲和力的B细胞免于凋亡，最终后代B细胞及其 产生的抗体对抗原的平均亲和力得到了提升，这称为 抗体亲和力成熟。
6
生发中心的形成与B细胞增殖分化
1. Ig基因重排信号序列
• RSS –rearrangement signal sequence –位于Ig胚系基因中V、D、J片段的两 端 –一个具有回文特征的7核苷酸序列 （CACAGTG）与一个富含A的9核苷 酸序列（ACAAAAACC）加上二者之 间的12或23bp间隔序列。
1
Ig基因重排信号序列
Regulation of idiotypic networks Anti-idiotypic antibody: antibodies against idiotype of antibodies 抗独特型 Ab2α 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或 Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的 活化 Ab2β 抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的 分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆 受体结合并使之激活，故称为抗原的内影 像（internal image）
2
12-23原则
• 带有12bp-RSS的 基因片段只能与 带有23bp-RSS的 片段结合。
• 保证基因片段之 间的正确重排和 连接。
3
2. TLR的基本结构、各成员的特 点是什么？TLR
• I型跨膜糖蛋白 • LRR
– leucine rich repeat – 富含亮氨酸的重复序列 – 配体结合区