骨质疏松症相关基因研究进展
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西郝医学２００９年５月第２１卷第５期
Ｍｅｄ—Ｊ里！！！堡垒！塑！丛！兰！鱼！！：坠！：！！！盟２：！
・８４９・
骨质疏松症相关基因研究进展
杨杰翔综述
肖复兴，扶世杰审校
（泸州医学院附属第二医院骨科，四川泸州６４１０００）
【摘要】骨质疏松（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。近年国内外学者对骨质疏松症相关 基因开展了大量的研究，试图通过研究最终确定骨质疏松的直接病因；找到敏感的遗传标记，预测发生骨质疏松的危险 性；开发药物防止骨量丢失和逆转骨质疏松。但是其相关基因和致病基因尚未明确。本文回顾国内外文献，就骨质疏松 症几种相关基因的研究现状做一综述，探讨这几种基因与骨质疏松症的关系． 【关键词】骨质疏松；基因；
基因多态性影响骨质疏松的药物治疗：Ｐａｌｏｍｂａ等Ｌ２］对１
名绝经后意大利妇女进行１年的ＨＲＴ治疗后发现不同的
２８０名加拿大妇女进行同样的研究后指出，其与ＥＳＲ－ｐ基因多 态性相关而与ＥＳＲ叫基因多态性没有明确相关性。
１．３其他基因
ＶＤＲ基因型对替代治疗药物具有不同的治疗反应。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ 等［３３对３３３名连续服用骨化三醇３年的绝经后妇女进行研究 后发现，ａａＴＴ基因型妇女发生骨折的概率睨显降低，而Ａａｔｔ 基因型对骨化三醇具有更好的治疗反应．Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ等Ｈ］对
维生素Ｄ受体基因与骨质疏松
Ａｂｒａｍｓ等（１］发现
１．２．３雌激素受体一ｑ基因多态性相关药物基因组学
ｙａｓｈｉ
Ｋｏｂａ－
Ｉ位点多态性与青少年钙吸收率、全身骨矿含量和全身骨
Ｎ等［６］对２８６名绝经后日本妇女行雌激素替代治疗 Ｔｈｅｒａｐｙ，ＨＲＴ）１年后发现，ＰＰ基因
密度相关，ＦＦ基因型者上述指标明显高于ｆｆ基因型，提示 ＶＤＲ基因通过作用于小肠钙吸收而影响骨密度的积累．有关
对４２５名绝经后行ＨＲＴ的加拿大妇女进行横断面研究后指 出，同时具有ＶＤＲｂｂ基因型的ＥＳＲ－ⅡＰＰ基因型者，对ＨＲＴ 具有更明显的治疗反应。然而Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ等［８］对８１名行
ＨＲＴ治疗三年的绝经后日本妇女研究后发现，ＥＳＲ－ａ基因多 态性与腰椎骨密度治疗反应没有明确相关，Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｓ等［９］对
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｔｕｒｅｓ ａｓ ａ ｅｔ
ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａ
工作，选择相对隔离的人群，确定环境因索后，前赡性地观察各 基因型与峰值骨量的达到、骨量丢失或骨折发生率的关系，尤 其是分析易感基因与骨折风险的关系．
２．３深入骨质疏松药物遗传学的研究药物基因组学（ｐｈａｒ—
ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ，ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｒａｃ－
【中图分类号】Ｑ ７８，Ｒ ６８ 多态性；
药物遗传学，
药物基因组学
【文章编号】１６７２－３５１１（２００９）０５—０８４９—０２
【文献标识码】Ａ
随着近年国内外学者对骨质疏松症相关基因研究的开展， 对其相关基因的认识更加深入，但是其相关基因及其具体机制 尚未明确。本文回顾国内外文献，就骨质疏松症几种相关基因 的研究现状做一综述。 １候选基因研究 候选基因的研究试图通过寻找真正影响临床表现型的遗 传基因，揭示骨质疏松的遗传机制，同时为临床早期筛选骨质 疏松或骨折的高危人群提供遗传学依据，予以及早和有效的防
Ｍｅｄ Ｊ ｙ塑ｔ Ｃｈｉｎａ。丛！！！Ｑ！！！ｙ里！！！！！堕生！
腺素基因等、白细胞介索一１及白细胞介素一１受体拮抗基因。虽 然对骨质疏松易感基因进行了大量的研究，但是目前仍不确定 候选基因多态性是否是影响ＢＭＤ并决定骨质疏松性骨折风险
的最重要因素。 ２展望
２．１
Ｆｏｋｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｆｆｅｃｔ ｃａｌｃｉｕｍ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ
Ｒｅｃｐｔｏｒ－ａ
Ｇｅｎｅ）
ＥＲ基因突变的受体基因位
于６ｑ２４～ｑ２７，长约１４０ ｋＢ，由８个外显子和７个内含子构成，
其多态性由限制性内切酶ＰｖｕⅡ及ＸｂａＩ定义。 １．２．２雌激素受体一ｎ基因与骨质疏松ｖａｎ Ｍｅｕｒｓ等认为雌 激素受体基因中单倍型ＰｖｕⅡ和ＸｂａＩ限制性片断长度多态性 和ＴＡ串联可重复序列（ＶＮＴＲ）与绝经后妇女腰椎骨密度 （ＢＭＤ）及发生椎骨骨折的危险性有关。但是由于两个多态性 位点之问存在很强的连锁不平衡，因而不能确定究竟哪个位点 起主导作用。Ａｌｂａｇｈａ等对长期居住于苏格兰的白人妇女的 研究发现，雌激素受体基因与骨密度关系密切，尤其是Ｐｘ单倍 体基因型者。Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ等对超过５ ０００例大样本进行Ｍｅｔａ分 析时发现，ＸｂａＩ多态性与不同部位的骨密度有关，而且ＸＸ纯 合子基因型对预防骨折起到保护作用。Ａｌｂａｇｈａ等［５］在对３ ０５４名苏格兰妇女的研究中发现，ＥＳＲＩｐｘ单倍型基因与髋部骨
ｔｗｏ－ｌｏｃｕｓ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．２０００。１５：１０７６－１０８４．
［８］Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ Ｈ，Ｋａｔｏ Ｎ ｅｌ；ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｏｅｓ—
ａｌｐｈａ
ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｒｎｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
ｂｏｎｅ
ｌＯＳＳ，ｂｏｎｅ ｉｎａｓｓ。ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ
ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．２００５．４２（３）：２４０－２４６． ［６］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｎ，Ｆｕｊｉｎｏ Ｔ，Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ Ｔ
密度值降低及加快股骨颈骨量的丢失有关。
种基因被研究，主要涉及几个方面：①调节钙平衡的激素及其 受体。②细胞因子、生长因子及其受体。③骨基质。④性激素 及其受体。目前主要集中在对维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）基因和雌 激素受体一ａ（ＥＲ－ａ）基因的研究。
１．１维生素Ｄ受体基因（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｅｎ） １．１．１维生素Ｄ受体基因结构 维生索Ｄ受体（ＶＤＲ）是一
治，进而为临床治疗选择更有效的抗骨质疏松药物。迄今近百
ＡｐａＩ和Ｆ破Ｉ基因多态性的关系，结果显示服药一年时ＴＴ型
组腰椎ＢＭＤ增加值明显高于Ｔｔ型组；服药两年时两组ＢＭＤ
增加值略有不同，但没有统计学意义．丑匣药三年后两组ＢＭＤ增 值没有显著性差异。 １．２雌激素受体一ａ基因（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ １．２．１雌激素受体一ａ基因结构
系，它依赖于所选的遗传标记百度文库候选基因的功能突变位点之间
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ，２００５，１６（８）｛
［３］Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＮＡ。Ｇｅｏｒｇｅ ＰＭ。Ｖａｕｇｈａｎ Ｔ，ｅｔａｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ
ｔａｍｉｎ
ａｐｙ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ
ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ
ＮＬ）Ｖｉ—
用。由于以往研究多数是病例对照方法．最好能开展前瞻性
ｆｏｒ
ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｒａｃｔｕｒｅ
ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎ—
ｅｔ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ。２００５。１５（２），１２７—１３５． Ｅ４］Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ Ｈ．Ｔｏｍｉｔａ Ｍ．ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉ－
骨质疏松症是一种多基因疾病，目前有关它的致病基因及 其作用机制还不完全清楚，有待于我们今后进一步研究．研 究的目标将最终确定骨质疏松的直接病因；找到敏感的遗传标
ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ
ｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ）是分子药理学与分子生物学的有机结合，它应用 基因组学来对药物反应的个体差异进行研究。其研究已愈来 愈受到重视，对骨质疏松候选基因多态性与抗骨质疏松药物疗 效的研究尽管刚起步，但已显示其特殊优势。随着药物基因组
学的发展，在骨质疏松患者治疗中，可以根据药物代谢、疗效和
ｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｎ
ｏｆ ｌｏｎｇｔｅｒｍ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ
ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ
ｄｅｎｓｉｔｙ
［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂ，２００４，２２｛２４１－２４７． ［５］Ａｌｂａｇｈａ ＯＭ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｕ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ Ｍｅｔａｂ，２００４，２２
ｌ
１３９—１４７．
Ｆ９］Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｓ，Ｔｈｏｍｓｅｎ ＡＢ．Ｂｒａｎｄｉ ＭＬ：Ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ｉ５ ｔｈｅｒｅ ｔｙ，ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｉｄｓ，ａｎｄ
ａｎ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｔｏ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａ ａｎｄ Ｐ ｂｏＲｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉ－
ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ
ｉｎ
ｓｕｃｃｅｓｓ
ｏｆ ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ ｔｈｅｒ。
的连锁不平衡，容易受群体影响而产生假阳性或假阴性结果。 目前有研究者采用传递不平衡法检测候选基因和候选基因组 区域，由于不受群体混杂和分层的影响，检测结果具有更高的 可信度。随着分子生物学的发展，应更加深入地开展候选基因 对骨量影响的具体机制研究。 ２．２开展前瞻性研究骨质疏松是遗传与环境因素共同参与 的多因子疾病，如果不能很好地考虑、控制环境因素（如饮食钙 的摄入、运动量等）的作用，就不能正确评价候选基因与骨量变 异等的关系。因此，必须考虑基因与环境因素之间的协同作
日本妇女在雌激素替代疗法治疗中长期观察ＢＭＤ与ＴａｑＩ、
目前报道的与骨密度或骨质疏松相关的基因
还有很多，包括Ｉ型胶原基因、载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）基因、低密度 脂强白受体相关蛋白５（ＬＲＰ ５）基因、胰岛索样生长因子基因、 转化生长因子基因、雄激素受体基因、降钙素受体基因、甲状旁
万方数据
・８５０・
西部医学２００９年５月第２１卷第５期
ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｅ
ｉｎ
深入研究侯选基因对骨量影响的具体机制研究
大部分
ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
ｗｏｍｅｎ Ａ
ｌ—ｙｅａｒ
ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎ。
ｄｏｍｉｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ９４３－９５２．
研究仅做候选基因与骨量的关联分析。但关联分析得出的仅 仅是一种相关联的现象，而不一定是基因与骨量的直接决定关
ｒａｔｅｓ
ｄｕｒｉｎｇ
ｐｕｂｅｒｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２００５，
２０（６）１９４５－９５３．
［２］Ｐａｌｏｍｂａ Ｓ，Ｏｒｉｏ Ｆ ＪＲ，Ｒｕｓｓｏ Ｔ，ｄ ａ１．ＢｓｍＩ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ
ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ
（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒａｐｌａｃｅｍｅｎｔ
型者腰椎骨密度增高较Ｐｐ及ＰＰ基因型明显。Ｇｉｇｕｅｒｅ Ｙ等【７］
ＶＤＲ基因多态性与骨量关系的研究很多，但研究结果很不一 致，且在不同人群中实验重复性差，这可能与种族、环境、生活 方式、研究样本大小等有关。 １．１．３维生察Ｄ受体基因多态性相关药物基因组学
ＶＤＲ １００
Ｄ
ａｎｄ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｏｎ
ｔｈｅ ｒｅｌａ—
ｉｎ
ｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｅｔａｒｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ
ａｎｅｓｅ
Ｊａｐ－
治疗反应的相关基因的基因型，来指导抗骨质疏松药物的选择。
３结论
ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｊ
ｔｏ
ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ［Ｊ］．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２００２，４１：１９３．
ｅｔ
［７］Ｇｉｇｕｅｒｅ Ｙ．Ｄｏｄｉｎ Ｓ，Ｂｌａｎｃｈｅｔ Ｃ
ｈｅｅｌ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ
ｅ
ａ１．Ｔｈｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｂｅｔｗｅｅｎ
ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ
种核内受体，其编码基因位于１２ｑ １３～１４，长４３ ｋＢ，由９个外
显子组成。现已发现ＶＤＲ基因内有４个多态位点，这些位点
的碱基改变分别导致ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ、ＴａｑＩ和ＦｏｒｋＩ酶切位点改
变，一般用ｂ…ａ
１．１．２ Ｆｏｋ
ｔ
ｆ表示存在这４种内切酶的多态性位点，而
Ｂ、Ａ、Ｔ、Ｆ表示缺乏这４种内切酶的变异。
Ｍｅｄ—Ｊ里！！！堡垒！塑！丛！兰！鱼！！：坠！：！！！盟２：！
・８４９・
骨质疏松症相关基因研究进展
杨杰翔综述
肖复兴，扶世杰审校
（泸州医学院附属第二医院骨科，四川泸州６４１０００）
【摘要】骨质疏松（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。近年国内外学者对骨质疏松症相关 基因开展了大量的研究，试图通过研究最终确定骨质疏松的直接病因；找到敏感的遗传标记，预测发生骨质疏松的危险 性；开发药物防止骨量丢失和逆转骨质疏松。但是其相关基因和致病基因尚未明确。本文回顾国内外文献，就骨质疏松 症几种相关基因的研究现状做一综述，探讨这几种基因与骨质疏松症的关系． 【关键词】骨质疏松；基因；
基因多态性影响骨质疏松的药物治疗：Ｐａｌｏｍｂａ等Ｌ２］对１
名绝经后意大利妇女进行１年的ＨＲＴ治疗后发现不同的
２８０名加拿大妇女进行同样的研究后指出，其与ＥＳＲ－ｐ基因多 态性相关而与ＥＳＲ叫基因多态性没有明确相关性。
１．３其他基因
ＶＤＲ基因型对替代治疗药物具有不同的治疗反应。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ 等［３３对３３３名连续服用骨化三醇３年的绝经后妇女进行研究 后发现，ａａＴＴ基因型妇女发生骨折的概率睨显降低，而Ａａｔｔ 基因型对骨化三醇具有更好的治疗反应．Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ等Ｈ］对
维生素Ｄ受体基因与骨质疏松
Ａｂｒａｍｓ等（１］发现
１．２．３雌激素受体一ｑ基因多态性相关药物基因组学
ｙａｓｈｉ
Ｋｏｂａ－
Ｉ位点多态性与青少年钙吸收率、全身骨矿含量和全身骨
Ｎ等［６］对２８６名绝经后日本妇女行雌激素替代治疗 Ｔｈｅｒａｐｙ，ＨＲＴ）１年后发现，ＰＰ基因
密度相关，ＦＦ基因型者上述指标明显高于ｆｆ基因型，提示 ＶＤＲ基因通过作用于小肠钙吸收而影响骨密度的积累．有关
对４２５名绝经后行ＨＲＴ的加拿大妇女进行横断面研究后指 出，同时具有ＶＤＲｂｂ基因型的ＥＳＲ－ⅡＰＰ基因型者，对ＨＲＴ 具有更明显的治疗反应。然而Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ等［８］对８１名行
ＨＲＴ治疗三年的绝经后日本妇女研究后发现，ＥＳＲ－ａ基因多 态性与腰椎骨密度治疗反应没有明确相关，Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｓ等［９］对
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｔｕｒｅｓ ａｓ ａ ｅｔ
ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａ
工作，选择相对隔离的人群，确定环境因索后，前赡性地观察各 基因型与峰值骨量的达到、骨量丢失或骨折发生率的关系，尤 其是分析易感基因与骨折风险的关系．
２．３深入骨质疏松药物遗传学的研究药物基因组学（ｐｈａｒ—
ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ，ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｒａｃ－
【中图分类号】Ｑ ７８，Ｒ ６８ 多态性；
药物遗传学，
药物基因组学
【文章编号】１６７２－３５１１（２００９）０５—０８４９—０２
【文献标识码】Ａ
随着近年国内外学者对骨质疏松症相关基因研究的开展， 对其相关基因的认识更加深入，但是其相关基因及其具体机制 尚未明确。本文回顾国内外文献，就骨质疏松症几种相关基因 的研究现状做一综述。 １候选基因研究 候选基因的研究试图通过寻找真正影响临床表现型的遗 传基因，揭示骨质疏松的遗传机制，同时为临床早期筛选骨质 疏松或骨折的高危人群提供遗传学依据，予以及早和有效的防
Ｍｅｄ Ｊ ｙ塑ｔ Ｃｈｉｎａ。丛！！！Ｑ！！！ｙ里！！！！！堕生！
腺素基因等、白细胞介索一１及白细胞介素一１受体拮抗基因。虽 然对骨质疏松易感基因进行了大量的研究，但是目前仍不确定 候选基因多态性是否是影响ＢＭＤ并决定骨质疏松性骨折风险
的最重要因素。 ２展望
２．１
Ｆｏｋｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｆｆｅｃｔ ｃａｌｃｉｕｍ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ
Ｒｅｃｐｔｏｒ－ａ
Ｇｅｎｅ）
ＥＲ基因突变的受体基因位
于６ｑ２４～ｑ２７，长约１４０ ｋＢ，由８个外显子和７个内含子构成，
其多态性由限制性内切酶ＰｖｕⅡ及ＸｂａＩ定义。 １．２．２雌激素受体一ｎ基因与骨质疏松ｖａｎ Ｍｅｕｒｓ等认为雌 激素受体基因中单倍型ＰｖｕⅡ和ＸｂａＩ限制性片断长度多态性 和ＴＡ串联可重复序列（ＶＮＴＲ）与绝经后妇女腰椎骨密度 （ＢＭＤ）及发生椎骨骨折的危险性有关。但是由于两个多态性 位点之问存在很强的连锁不平衡，因而不能确定究竟哪个位点 起主导作用。Ａｌｂａｇｈａ等对长期居住于苏格兰的白人妇女的 研究发现，雌激素受体基因与骨密度关系密切，尤其是Ｐｘ单倍 体基因型者。Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ等对超过５ ０００例大样本进行Ｍｅｔａ分 析时发现，ＸｂａＩ多态性与不同部位的骨密度有关，而且ＸＸ纯 合子基因型对预防骨折起到保护作用。Ａｌｂａｇｈａ等［５］在对３ ０５４名苏格兰妇女的研究中发现，ＥＳＲＩｐｘ单倍型基因与髋部骨
ｔｗｏ－ｌｏｃｕｓ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．２０００。１５：１０７６－１０８４．
［８］Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ Ｈ，Ｋａｔｏ Ｎ ｅｌ；ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｏｅｓ—
ａｌｐｈａ
ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｒｎｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
ｂｏｎｅ
ｌＯＳＳ，ｂｏｎｅ ｉｎａｓｓ。ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ
ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．２００５．４２（３）：２４０－２４６． ［６］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｎ，Ｆｕｊｉｎｏ Ｔ，Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ Ｔ
密度值降低及加快股骨颈骨量的丢失有关。
种基因被研究，主要涉及几个方面：①调节钙平衡的激素及其 受体。②细胞因子、生长因子及其受体。③骨基质。④性激素 及其受体。目前主要集中在对维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）基因和雌 激素受体一ａ（ＥＲ－ａ）基因的研究。
１．１维生素Ｄ受体基因（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｅｎ） １．１．１维生素Ｄ受体基因结构 维生索Ｄ受体（ＶＤＲ）是一
治，进而为临床治疗选择更有效的抗骨质疏松药物。迄今近百
ＡｐａＩ和Ｆ破Ｉ基因多态性的关系，结果显示服药一年时ＴＴ型
组腰椎ＢＭＤ增加值明显高于Ｔｔ型组；服药两年时两组ＢＭＤ
增加值略有不同，但没有统计学意义．丑匣药三年后两组ＢＭＤ增 值没有显著性差异。 １．２雌激素受体一ａ基因（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ １．２．１雌激素受体一ａ基因结构
系，它依赖于所选的遗传标记百度文库候选基因的功能突变位点之间
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ，２００５，１６（８）｛
［３］Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＮＡ。Ｇｅｏｒｇｅ ＰＭ。Ｖａｕｇｈａｎ Ｔ，ｅｔａｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ
ｔａｍｉｎ
ａｐｙ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ
ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ
ＮＬ）Ｖｉ—
用。由于以往研究多数是病例对照方法．最好能开展前瞻性
ｆｏｒ
ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｒａｃｔｕｒｅ
ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎ—
ｅｔ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ。２００５。１５（２），１２７—１３５． Ｅ４］Ｋｕｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ Ｈ．Ｔｏｍｉｔａ Ｍ．ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉ－
骨质疏松症是一种多基因疾病，目前有关它的致病基因及 其作用机制还不完全清楚，有待于我们今后进一步研究．研 究的目标将最终确定骨质疏松的直接病因；找到敏感的遗传标
ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ
ｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ）是分子药理学与分子生物学的有机结合，它应用 基因组学来对药物反应的个体差异进行研究。其研究已愈来 愈受到重视，对骨质疏松候选基因多态性与抗骨质疏松药物疗 效的研究尽管刚起步，但已显示其特殊优势。随着药物基因组
学的发展，在骨质疏松患者治疗中，可以根据药物代谢、疗效和
ｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｎ
ｏｆ ｌｏｎｇｔｅｒｍ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ
ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ
ｄｅｎｓｉｔｙ
［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂ，２００４，２２｛２４１－２４７． ［５］Ａｌｂａｇｈａ ＯＭ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｕ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ Ｍｅｔａｂ，２００４，２２
ｌ
１３９—１４７．
Ｆ９］Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｓ，Ｔｈｏｍｓｅｎ ＡＢ．Ｂｒａｎｄｉ ＭＬ：Ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ｉ５ ｔｈｅｒｅ ｔｙ，ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｉｄｓ，ａｎｄ
ａｎ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｔｏ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａ ａｎｄ Ｐ ｂｏＲｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉ－
ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ
ｉｎ
ｓｕｃｃｅｓｓ
ｏｆ ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ ｔｈｅｒ。
的连锁不平衡，容易受群体影响而产生假阳性或假阴性结果。 目前有研究者采用传递不平衡法检测候选基因和候选基因组 区域，由于不受群体混杂和分层的影响，检测结果具有更高的 可信度。随着分子生物学的发展，应更加深入地开展候选基因 对骨量影响的具体机制研究。 ２．２开展前瞻性研究骨质疏松是遗传与环境因素共同参与 的多因子疾病，如果不能很好地考虑、控制环境因素（如饮食钙 的摄入、运动量等）的作用，就不能正确评价候选基因与骨量变 异等的关系。因此，必须考虑基因与环境因素之间的协同作
日本妇女在雌激素替代疗法治疗中长期观察ＢＭＤ与ＴａｑＩ、
目前报道的与骨密度或骨质疏松相关的基因
还有很多，包括Ｉ型胶原基因、载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）基因、低密度 脂强白受体相关蛋白５（ＬＲＰ ５）基因、胰岛索样生长因子基因、 转化生长因子基因、雄激素受体基因、降钙素受体基因、甲状旁
万方数据
・８５０・
西部医学２００９年５月第２１卷第５期
ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｅ
ｉｎ
深入研究侯选基因对骨量影响的具体机制研究
大部分
ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ
ｗｏｍｅｎ Ａ
ｌ—ｙｅａｒ
ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎ。
ｄｏｍｉｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ９４３－９５２．
研究仅做候选基因与骨量的关联分析。但关联分析得出的仅 仅是一种相关联的现象，而不一定是基因与骨量的直接决定关
ｒａｔｅｓ
ｄｕｒｉｎｇ
ｐｕｂｅｒｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２００５，
２０（６）１９４５－９５３．
［２］Ｐａｌｏｍｂａ Ｓ，Ｏｒｉｏ Ｆ ＪＲ，Ｒｕｓｓｏ Ｔ，ｄ ａ１．ＢｓｍＩ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ
ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ
（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒａｐｌａｃｅｍｅｎｔ
型者腰椎骨密度增高较Ｐｐ及ＰＰ基因型明显。Ｇｉｇｕｅｒｅ Ｙ等【７］
ＶＤＲ基因多态性与骨量关系的研究很多，但研究结果很不一 致，且在不同人群中实验重复性差，这可能与种族、环境、生活 方式、研究样本大小等有关。 １．１．３维生察Ｄ受体基因多态性相关药物基因组学
ＶＤＲ １００
Ｄ
ａｎｄ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｏｎ
ｔｈｅ ｒｅｌａ—
ｉｎ
ｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｅｔａｒｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ
ａｎｅｓｅ
Ｊａｐ－
治疗反应的相关基因的基因型，来指导抗骨质疏松药物的选择。
３结论
ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｊ
ｔｏ
ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｅｓｔｒｏｇｅｎ［Ｊ］．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２００２，４１：１９３．
ｅｔ
［７］Ｇｉｇｕｅｒｅ Ｙ．Ｄｏｄｉｎ Ｓ，Ｂｌａｎｃｈｅｔ Ｃ
ｈｅｅｌ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ
ｅ
ａ１．Ｔｈｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｂｅｔｗｅｅｎ
ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ
种核内受体，其编码基因位于１２ｑ １３～１４，长４３ ｋＢ，由９个外
显子组成。现已发现ＶＤＲ基因内有４个多态位点，这些位点
的碱基改变分别导致ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ、ＴａｑＩ和ＦｏｒｋＩ酶切位点改
变，一般用ｂ…ａ
１．１．２ Ｆｏｋ
ｔ
ｆ表示存在这４种内切酶的多态性位点，而
Ｂ、Ａ、Ｔ、Ｆ表示缺乏这４种内切酶的变异。