无菌工艺模拟试验培训课程(PDF 38页)
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数量：干扰的次数应该不少于正常生产时发生 的次数
药品认证管理中心
人员
人数：模拟无菌区可能容纳最多的人数 活动：最多换班次数，不同时间段（日班和中夜
班），进行正常操作 频率：无菌区工作人员至少每年参与一次成功的
培养基灌装
药品认证管理中心
环境监控和微生物限度控制
制定环境监测计划，综合形成书面方案
药品认证管理中心
进行培养基灌装的目的
验证一个无菌工艺
对无菌工艺过程无菌保证水平的综合评估（ 设 备、人员、操作、灭菌过程、环境…）
对无菌操作人员进行资格确认 确认进行重大变更后对无菌工艺的影响 作为问题调查的手段
药品认证管理中心
培养基灌装测试的频率
初始验证：每班次连续做3批验证 随后每半年针对不同班次/工艺进行一次再验证 所有日常操作人员每年都必须参加一次培养基灌
• 标准菌株 • 环境分离菌
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药品认证管理中心
培养基选择
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、 浓度和灭菌的适用性选择培养基 TSB或FTM （澄清） 某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 应该进行促菌生长实验
• 标准菌株 • 环境分离菌
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药品认证管理中心
培养及读数
在20-25℃条件下培养7天(培养真菌) ，30-35℃下 7天 (培养细菌)
药品认证管理中心
灌装速度、瓶子尺寸、灌装量
几个原则
速度慢，产品暴露时间长；速度快，有时造成较多 的干扰
瓶子大（包括敞口大小），灌装速度慢 尽量按产品实际灌装体积，如不可行，体积应能充
分接触所有表面、并足够支持微生物生长
举例：
多规格的瓶子 - 最慢的速度，最大的瓶子规格;最小 的瓶子规格，最快的速度
培养基灌装批量
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的 有效性。批量较小的产品，培养基灌装的 数量应当至少等于产品的批量
批次量< 5000 瓶，全批量 批次量 >5000瓶，通常5000~10000瓶 手工灌装 VS 隔离器无菌生产工艺 跨班次生产，大批量生产
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灌装数量
例1：某冻干产品，冻干机容量为30,000瓶，分布 在九个层板上，请问：较合理的一次培养基灌装 数量为多少？如是初始验证，如何考虑不同层板 的分布？
无菌操作 洁净室行为 培养基灌装方案
明文规定的工艺过程及最差条件
药品认证管理中心
培养基灌装方案设计
分析工艺流程，确定风险因素
绘制流程图
通过分析确定可能造成产品污染的风险因素
灌装时间
干扰活动（时间、次数、种 类包括停机、维修、调整）
冻干过程
设备装配（如灌装前的装 机）
人员数量及其活动
不同班次轮换，着装更换 生产中出现的无菌管道连接 无菌样品取样 灌装速度 重量检查
暂存 压盖
人员操作 时间
人员操作 时间
灌装速度 灌装时间长短 干扰操作及次数 人员数量 停机操作……
转移操作 时间 暂存位置时
间
时间
药品认证管理中心
干扰操作
种类：任何进入百级层流的操作都为干扰 操作，应包括所有类型的干扰操作 ，
常规的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处 理倒瓶，取样，环境监测）
非常规的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节 ，拆卸/替换破损的部件）
单一规格的瓶子 – 正常或略慢速度
药品认证管理中心
最差条件挑战
最长允许的灌装时间（如考察操作人员疲劳操 作风险）
有代表性的正常性操作活动的数量、种类和复 杂性，非常规的干扰和各类突发事件（如维修 、灌装中断等）
冻干过程 无菌设备的装配
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药品认证管理中心
最差条件挑战
人员数量及其活动，换班，休息，更衣等 具有代表性数量的无菌操作（如添加容器，密
装验证 空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更
后，应当重复进行培养基模拟灌装试验 偏差调查的手段
药品认证管理中心
培养基灌装测试的频率
影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变 更需要进行培养基灌装
判断： 1.灌装层流改造 2.胶塞进料装置变更 3.终端无菌过滤器改变位置 4.灭菌程序变更
药品认证管理中心
例2：某冻干产品为人工灌装，共有三个操作人员 具有无菌灌装资格，批量为3000瓶，请问：此种 情况较为合理的一次培养基灌装数量为多少？
药品认证管理中心
生产线运行速度 高速运行比较适用于评估需要频繁干扰操
作的生产工艺或手工操作多的生产工艺， 低速运行则一般适用于评估无菌产品、容
器/胶塞在无菌区暴露时间比较长的工艺。
确保其内壁和瓶塞充分接触培养基
培养基促生长试验 应由有资质的人员进行检查 无缺损的瓶均应该培养，任何不作培养的瓶子都
应说明不作培养的原因 要进行物料平衡计算
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药品认证管理中心
Fra Baidu bibliotek
培养基灌装的先决条件 洁净室/设备的验证状态确认 经过重大维修或变更后进行了生产线的运 行确认或性能确认 参与培养基灌装的人员接受了培训
如何制定环境监测计划 其他一些因素的考虑 方案的批准
制定培养基灌装过程的微生物负荷的监控 计划, 便于偏差调查
药品认证管理中心
环境监控方案
应用风险评估的方法确定关键监控点
封件，无菌原料成分）或者转移 设备无菌连接和拆卸 样品的无菌收集 生产线速度和模具的规格 各个工艺步骤的最长持续时间挑战
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培养基选择
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、 浓度和灭菌的适用性选择培养基 TSB或FTM （澄清） 某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 应该进行促菌生长实验
容器密闭性（大小、种类、 与设备匹配程度 ）
无菌操作（如各种无菌部 件操作、产品转移）
某些特殊操作（如进行清洁 前的操作）
药品认证管理中心
灌装过程流程图
灌装 部件 装配
管道 排液
正式 灌装
风险因素
设置灌装参数
灌装量检查 添加胶塞 处理倒瓶 停机维修 人员进出 班次轮换 环境监测
收集 转移
冻干 压塞
CCD
无菌工艺模拟试验
诺华疫苗 王董明
药品认证管理中心
内容
1. 培养基灌装的技术要求 2. 培养基灌装实施要点 3. 结果解释和偏差调查
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无菌工艺模拟试验定义 无菌工艺模拟试验 Process Simulation Testing （PST） 培养基灌装 Media Fill 采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌 工艺进行验证。此模拟工艺称之为“培养 基灌装”
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人员
人数：模拟无菌区可能容纳最多的人数 活动：最多换班次数，不同时间段（日班和中夜
班），进行正常操作 频率：无菌区工作人员至少每年参与一次成功的
培养基灌装
药品认证管理中心
环境监控和微生物限度控制
制定环境监测计划，综合形成书面方案
药品认证管理中心
进行培养基灌装的目的
验证一个无菌工艺
对无菌工艺过程无菌保证水平的综合评估（ 设 备、人员、操作、灭菌过程、环境…）
对无菌操作人员进行资格确认 确认进行重大变更后对无菌工艺的影响 作为问题调查的手段
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培养基灌装测试的频率
初始验证：每班次连续做3批验证 随后每半年针对不同班次/工艺进行一次再验证 所有日常操作人员每年都必须参加一次培养基灌
• 标准菌株 • 环境分离菌
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培养基选择
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、 浓度和灭菌的适用性选择培养基 TSB或FTM （澄清） 某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 应该进行促菌生长实验
• 标准菌株 • 环境分离菌
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培养及读数
在20-25℃条件下培养7天(培养真菌) ，30-35℃下 7天 (培养细菌)
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灌装速度、瓶子尺寸、灌装量
几个原则
速度慢，产品暴露时间长；速度快，有时造成较多 的干扰
瓶子大（包括敞口大小），灌装速度慢 尽量按产品实际灌装体积，如不可行，体积应能充
分接触所有表面、并足够支持微生物生长
举例：
多规格的瓶子 - 最慢的速度，最大的瓶子规格;最小 的瓶子规格，最快的速度
培养基灌装批量
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的 有效性。批量较小的产品，培养基灌装的 数量应当至少等于产品的批量
批次量< 5000 瓶，全批量 批次量 >5000瓶，通常5000~10000瓶 手工灌装 VS 隔离器无菌生产工艺 跨班次生产，大批量生产
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灌装数量
例1：某冻干产品，冻干机容量为30,000瓶，分布 在九个层板上，请问：较合理的一次培养基灌装 数量为多少？如是初始验证，如何考虑不同层板 的分布？
无菌操作 洁净室行为 培养基灌装方案
明文规定的工艺过程及最差条件
药品认证管理中心
培养基灌装方案设计
分析工艺流程，确定风险因素
绘制流程图
通过分析确定可能造成产品污染的风险因素
灌装时间
干扰活动（时间、次数、种 类包括停机、维修、调整）
冻干过程
设备装配（如灌装前的装 机）
人员数量及其活动
不同班次轮换，着装更换 生产中出现的无菌管道连接 无菌样品取样 灌装速度 重量检查
暂存 压盖
人员操作 时间
人员操作 时间
灌装速度 灌装时间长短 干扰操作及次数 人员数量 停机操作……
转移操作 时间 暂存位置时
间
时间
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干扰操作
种类：任何进入百级层流的操作都为干扰 操作，应包括所有类型的干扰操作 ，
常规的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处 理倒瓶，取样，环境监测）
非常规的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节 ，拆卸/替换破损的部件）
单一规格的瓶子 – 正常或略慢速度
药品认证管理中心
最差条件挑战
最长允许的灌装时间（如考察操作人员疲劳操 作风险）
有代表性的正常性操作活动的数量、种类和复 杂性，非常规的干扰和各类突发事件（如维修 、灌装中断等）
冻干过程 无菌设备的装配
11
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最差条件挑战
人员数量及其活动，换班，休息，更衣等 具有代表性数量的无菌操作（如添加容器，密
装验证 空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更
后，应当重复进行培养基模拟灌装试验 偏差调查的手段
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培养基灌装测试的频率
影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变 更需要进行培养基灌装
判断： 1.灌装层流改造 2.胶塞进料装置变更 3.终端无菌过滤器改变位置 4.灭菌程序变更
药品认证管理中心
例2：某冻干产品为人工灌装，共有三个操作人员 具有无菌灌装资格，批量为3000瓶，请问：此种 情况较为合理的一次培养基灌装数量为多少？
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生产线运行速度 高速运行比较适用于评估需要频繁干扰操
作的生产工艺或手工操作多的生产工艺， 低速运行则一般适用于评估无菌产品、容
器/胶塞在无菌区暴露时间比较长的工艺。
确保其内壁和瓶塞充分接触培养基
培养基促生长试验 应由有资质的人员进行检查 无缺损的瓶均应该培养，任何不作培养的瓶子都
应说明不作培养的原因 要进行物料平衡计算
15
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培养基灌装的先决条件 洁净室/设备的验证状态确认 经过重大维修或变更后进行了生产线的运 行确认或性能确认 参与培养基灌装的人员接受了培训
如何制定环境监测计划 其他一些因素的考虑 方案的批准
制定培养基灌装过程的微生物负荷的监控 计划, 便于偏差调查
药品认证管理中心
环境监控方案
应用风险评估的方法确定关键监控点
封件，无菌原料成分）或者转移 设备无菌连接和拆卸 样品的无菌收集 生产线速度和模具的规格 各个工艺步骤的最长持续时间挑战
12
药品认证管理中心
培养基选择
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、 浓度和灭菌的适用性选择培养基 TSB或FTM （澄清） 某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 应该进行促菌生长实验
容器密闭性（大小、种类、 与设备匹配程度 ）
无菌操作（如各种无菌部 件操作、产品转移）
某些特殊操作（如进行清洁 前的操作）
药品认证管理中心
灌装过程流程图
灌装 部件 装配
管道 排液
正式 灌装
风险因素
设置灌装参数
灌装量检查 添加胶塞 处理倒瓶 停机维修 人员进出 班次轮换 环境监测
收集 转移
冻干 压塞
CCD
无菌工艺模拟试验
诺华疫苗 王董明
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内容
1. 培养基灌装的技术要求 2. 培养基灌装实施要点 3. 结果解释和偏差调查
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无菌工艺模拟试验定义 无菌工艺模拟试验 Process Simulation Testing （PST） 培养基灌装 Media Fill 采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌 工艺进行验证。此模拟工艺称之为“培养 基灌装”