第16章微囊与微球的制备技术

制备微粒的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾冻结法、 多孔离心法及锅包衣法等，其中以喷雾干燥法最常用。
喷雾干燥法包括流化床喷雾干燥法（又称空气悬浮 法）与液滴喷雾干燥法。
第三节 微囊化技术 1、工艺原理
流化床喷雾干燥法通常将囊材溶液从流化床的底板 孔隙喷出，喷在被向上气流吹动的固态囊心物上；在 包裹粒径小的囊心物时改进为从顶上喷液。此法制得 的是微囊。
包封产率=
第三节 微囊化技术 （三）药物的释放速率
微囊与微球中药物的释放机理通常认为有三种： 1、扩散 2、囊膜或骨架的溶解 3、囊膜与骨架的消化与降解
（四）有机溶剂残留量
（五）微囊、微球制成制剂后，应符合该 制剂的质量要求
第四节 微囊与微球的制备技术
第三节 微囊化技术 影响粒径大小的因素
药物的粒径 载体材料的用量 制备方法 制备温度 制备的搅拌速率 附加剂的浓度 材料相的黏度
跨距=（D0.9-D0.1）/D0.5
跨距越小分布越窄。
多分散指数（PDI）
PDI=SD/d 越小表示大小越均匀。
第三节 微囊化技术 （二）载药量与包封率
1、载药量
载药量=[微粒中含药量]/[微粒的总重量] ×100%
对于粉末状微粒，可以仅测定载药量
2、包封率、包封产率
包封率=
微粒中包封的含药量 ×100% 微粒中包封和为包封的总药量 微粒中含药量 ×100% 投药总量
骨架材料为高熔点的脂质材料，具有生理 相容性 SLN物理稳定性高，缓释性能好，低毒， 易于大规模生产，应用前景广泛。 制备方法有熔融-匀化法、冷却-匀化法、 纳米乳化法，薄膜-超声法等
取敷有支撑网的铜网沾取少量纳米混悬液在铜网 上停留2min-3min，然后浸于2%磷钨酸染色剂中染色 2min-3min，用滤纸吸走多余的液体，自然干燥后置 于H600透射电子显微镜下观察，拍照。钨为重金属， 电子束不能穿透，所以未被染色的部分在电子显微镜 下观察时呈浅色，被染色的部分在电子显微镜下观察 时呈深色。
第三节 微囊化技术 溶剂-非溶剂法
在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶 剂），引起相分离，而将药物包裹成囊或成球。 药物混悬或乳化在材料溶液中（药物可以是固体 或液体但对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应）， 加入争夺有机溶剂的非溶剂使材料降低溶解度而从 溶液中分离，形成囊膜或微球，过滤，除去有机溶 剂即得微囊或微球。
第三节 微囊化技术 液中干燥法：
1、定义
从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊或微 球的方法称为液中干燥法。
2、分类
按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。 根据连续相不同，又可分为水中干燥法和油中干燥法。
第三节 微囊化技术 3、原理
对于连续干燥法，间歇干燥法和复乳法，都要先制 备材料的溶液，乳化后材料溶液处于乳状液中的分散 相，与连续相不易混溶，但材料溶剂对连续相应有一 定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。
第三节 微囊与微球的制备技术
第三节 微囊化技术
一、相关概念
第三节 微囊化技术 微型包囊术（microencapsulation）
成囊与成球的制备过程统称为微型包囊术，简称微囊化。
微囊（microcapsules）
利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固 体药物或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊。
连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的材料溶剂亦 能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊， 复乳法制得的是微囊。
第三节 微囊化技术
连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，不宜制 作水溶性药物的微粒，因微粒中的药物易进入水相而 降低包封率和载药量，可不用水而改用O/O型乳状液。
第三节 微囊化技术 喷雾干燥法
（二）半合成高分子材料： 多系纤维素衍生物，毒性小，黏度大，易水解， 不宜高温处理，需临用时现配。 1、CMC盐 CMC-Na：与明胶配伍作复合材料 CMC-Al：可单独作载体 2、CAP 溶于pH＞6的水溶液（一般用Na2HPO4溶液）， 单独使用或与明胶配伍
第三节 微囊化技术 3、EC
稳定性高，溶于乙醇，遇强酸水解
第三节 微囊化技术 理想的纳米粒应该具备以下性质：
具有较高的载药量; 具有较高的包封率; 具有适宜的制备及提纯方法; 载体材料生物无毒，生物相容性较好; 具有适当的粒径和粒子形态; 具有较长的体内循环时间。
第三节 微囊化技术 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)
液滴喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊化，其 工艺是先将囊心物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将 此混合物喷入热气流使液滴干燥固化。如囊心物不溶于 囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。
第三节 微囊化技术 2、对囊心物的要求
囊心物最好为球形，或规则的立方体，柱状体组成 的光滑晶体，容易得到满意的包裹效果。
微球（microspheres）
药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实 体的固体骨架物。
第三节 微囊化技术
二、药物微囊化的进展
第三节 微囊化技术 1、专业的微囊化国际会议每2～3年召开一次 2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段 70年代以前：5 μm ～2mm微粒，掩盖不良气味 80年代：1 ～ 10μm, 10 ～ 1000nm, 缓释，提高BA 第三代：微粒、毫微粒，靶向 被动靶向：基于微粒大小
第三节 微囊化技术
四、载体材料
第三节 微囊化技术 （一）天然高分子材料： 最常用的囊材，稳定无毒，成膜成球性好 1、明胶 A：pI7-9, 溶液pH3.8-6.0 B：pI4.7-5，溶液pH5-7.4
两者的成囊性和成球性无明显差别，用作 微囊的用量为20-100g/L，用作微球的量可达 200g/L以上。
第三节 微囊化技术 2、阿拉伯胶
一般与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合 作复合囊材。 3、海藻酸盐
常用海藻酸钠，水溶性，一般与甲壳素或聚赖 氨酸合用作复合囊材。 膜滤过除菌
第三节 微囊化技术 4、蛋白类
常用作载体材料的有白蛋白（如人血清白蛋白、 小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪 蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性。
比形状更重要的是囊心物的脆性，脆性大的囊心物 会产生粉尘，微囊破裂，包囊不全等问题。 囊心物多孔会增大囊材的用量
囊心物的密度不能太大，易使微囊粘连；不能太小， 会使单剂量பைடு நூலகம்体积太大，不利于服用。
第三节 微囊化技术 缩聚法
本部分所涉及的工艺都由单体或高分子通过聚合反 应产生囊膜或基质，从而制成微囊或微球。 乳化缩聚法 界面缩聚法 辐射交联法
靶向
主动靶向：带电、单抗、磁导物质
第三节 微囊化技术
三、药物微囊化的特点
第三节 微囊化技术 掩味：鱼肝油
提高药物稳定性：β-胡萝卜素易氧化
减少药物在胃内破坏或对胃的刺激性
液态药物固态化，防止药物的挥发损失
防止复方制剂中的配伍变化
如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别包 囊后可得以改善
实现缓控释、靶向：采用不同的囊材 活细胞、生物活性物质包囊化
4、MC 单独使用，或与明胶、CMC-Na、PVP配伍
5、HPMC
溶于冷水，长期贮存稳定性高。
第三节 微囊化技术 （三）合成高分子材料：
可生物降解
不可生物降解 现阶段，关于可生物降解并可生物吸收的材料 受重视，其特点是：无毒、成膜及成球性好，化 学稳定性高，可用于注射。
第三节 微囊化技术
五、制备工艺
第三节 微囊化技术
乳化缩聚法 不用凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再加化学交 联剂固化。 界面缩聚法 先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续 相的界面上，然后单体再聚合成膜，或通过交联剂 进行缩合反应在界面成膜。 辐射交联法 利用 60Co产生γ射线的能量，使聚合物交联固化。 一般仅适用于水溶性药物。
第三节 微囊化技术 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法
相分离
液中干燥法（乳状液，萃取过程） 喷雾干燥（物理机械法） 乳化缩聚法 缩聚法 界面缩聚法 辐射交联法
第三节 微囊化技术 相分离法：
1、定义
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物 质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的 溶解度降低，自溶液中产生一个新相 （凝聚 相），这种制备微粒的方法称为相分离法。
改变温度法
温度决定溶解度大小，不加凝聚剂
第三节 微囊化技术 改变温度法实例——左旋多巴微球
左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供 脑部注射用。 将300mg左旋多巴微粉混悬于 HAS水溶液中 （1gHSA/4ml蒸馏水），分散到在室温1000r/min 剧烈搅拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空 气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升 温（5℃/min）至130 ℃并保持45min-2hr，冷至2022 ℃，加乙醚100ml，真空分离微球，反复用乙醚 洗涤，贮于干燥其中。
5、壳聚糖
可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在 体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性， 黏附性和成膜性。
第三节 微囊化技术 6、淀粉衍生物
常见的淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀 粉等，用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物， 如羟乙基淀粉，羟甲基淀粉及马来酸酯化淀粉丙烯酸共聚物等
第三节 微囊化技术
第三节 微囊化技术
六、质量控制
第三节 微囊化技术 （一）形态、粒径及其分布
1、形态
微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状 物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。 2、粒径
光学显微镜、扫描或透射电子显微镜、激光 衍射法等
第三节 微囊化技术 3、粒径分布 粒径分布图 跨距 多分散指数（PDI）
第三节 微囊化技术 跨 距
2、分类
单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变 温度法
第三节 微囊化技术 3、基本原理
单凝聚法
将药物分散在高分子材料溶液中，加入凝聚剂 使之凝聚成囊或成球。凝聚是可逆的，一旦解除 凝聚的条件，就会使微粒消失。
复凝聚法
使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合材 料，如明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等），海藻 酸盐与乙酰壳多糖，海藻酸与白蛋白，白蛋白与 阿拉伯胶等。