药物制剂稳定性实验方法
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酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解
9
（一）水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
（不稳定的内酰胺环 ）
10
（二）氧化反应
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
2
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
3
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
改善包装
31
第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
32
第三节 药物制剂稳定性实验方法
4
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
5
级第数一节微分概式述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
=KC2
1
c
=
Kt
1
c0
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
1
第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定பைடு நூலகம்的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
13
（一）pH与广义的酸碱
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
pHm
pH
（一）pH与广义的酸碱
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
缓冲对—注意广义酸碱催化
15
（二）、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
26
（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
27
（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
lgK = lg K - K`ZAZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（三）离子强度()
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ
28
三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
29
四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
30
四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
6
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
7
三、化学降解主要途径
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
8
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
20
二、外界因素（环境）
（一）温度
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度
21
（二）光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 5％的硝普钠葡萄糖注射液，
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
24
（三）空气
（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
25
（四）湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
22
（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2），
抽真空。
23
（三）空气
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
光、氧、金属离子的影响
11
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
12
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
9
（一）水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
（不稳定的内酰胺环 ）
10
（二）氧化反应
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
2
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
3
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
改善包装
31
第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
32
第三节 药物制剂稳定性实验方法
4
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
5
级第数一节微分概式述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
=KC2
1
c
=
Kt
1
c0
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
1
第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定பைடு நூலகம்的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
13
（一）pH与广义的酸碱
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
pHm
pH
（一）pH与广义的酸碱
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
缓冲对—注意广义酸碱催化
15
（二）、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
26
（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
27
（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
lgK = lg K - K`ZAZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（三）离子强度()
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ
28
三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
29
四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
30
四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
6
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
7
三、化学降解主要途径
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
8
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
20
二、外界因素（环境）
（一）温度
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度
21
（二）光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 5％的硝普钠葡萄糖注射液，
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
24
（三）空气
（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
25
（四）湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
22
（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2），
抽真空。
23
（三）空气
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
光、氧、金属离子的影响
11
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
12
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH