支气管扩张剂的临床及药理

支气管扩张剂的临床及药理
广东省人民医院东病区呼吸科高兴林罗少华
临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。

通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药（色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂）及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。

一．β受体激动剂（β-agonists）
1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline)有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline，IPA)[1]。

后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有β1、β2、β3和β4共4种亚型。

β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛。

β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。

β2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara 细胞分泌等。

β受体激动剂（β-agonists）按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性和选择性β-agonists两类。

肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist,可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱,具有相对较弱的β-agonist。

因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性β2-agonists，目前在临床上普遍应用。

20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性β2-agonists。

此类药物对β2AR的选择性远大于对β1AR,不易被儿茶
酚氧位甲基转移酶（COMT）或单胺氧化酶（MAO）代谢,作用持久,口服活性高,且对心脏的不良反应轻微。

其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性β2-agonist，是哮喘治疗的重大突破。

70年代后出现的长效类β2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点,此类药物的作用时间在8小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。

代表药物有:福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。

1999年,Politiek[2]等按照β2-agonists起效“快”与“慢”,同时结合维持时间“短”与“长”,提出一个分类法：1类，起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2类，起效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇；4类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。

下面结合临床，对常用β2-agonists作一简介：
1．沙丁胺醇（Salbutamol）
Glaxo公司生产，控释片剂商品名为全特宁（Volmax），气雾剂和水剂商品名为喘乐宁（Ventoline）。

（1）作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为IPA 的3-4倍，而对心血管的副作用仅为IPA的1/10。

（2）用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效，最大作用时间在1-1.5小时，维持3-6小时。

常规吸入量为0.1-0.2mg/次（即1-2揿），一日3-4次，24小时不宜超过8次。

口服吸收好，15-30分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6小时或更长，常规2-4mg/次,一日3-4次。

（3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。

2．特布他林（Terbutaline）
又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra公司生产的定量吸入剂（MDI）商品名为喘康速（Bricasol）,干粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。

（1）作用特点：Terbutaline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强，支气管扩张效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100，Salbutamol的1/10。

（2）用法用量：Terbutaline吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。

常规吸入量
为0.25-0.5mg/次（即1-2揿），一日3-4次。

口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8小时长，常规2.5-5mg/次,一日2-3次。

（3）不良反应：较Salbutamol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。

3．丙卡特罗（Procateral）
日本大冢80年代初推出，商品名为美普清（Meptin）。

（1）作用特点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline 更强，作用持续时间更长。

（2）用法用量：Procateral口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维持10-12小时。

常规口服量为25-50µg/次，一日2次。

常规吸入量为10-20µg/次（即1-2揿），一日3次。

（3）不良反应：较轻微，似Terbutaline。

4．沙美特罗（Salmeterol,SM）
SM是由英国Glaxo公司首先上市的长效β2-agonists（LABA）,MDI商品名为施立稳（Serevent），DPI商品名为施立碟。

（1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关,用质膜扩散微动力模型可以解释,SM 脂溶性高,首先与脂质结合,再缓慢作用于β2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离,因此解离很慢,起效和失效都慢,同时,其长侧链又与细胞表面紧靠β2AR的外受体（exoreceptor）牢固结合,从而延长药效达12小时。

SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。

（2）用法用量：MDI为50-100µg/次（即2-4揿），一日2次。

DPI每个药泡含50µg 的SM，50-100µg/次，一日2次。

（3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。

5．福莫特罗(Formoterol)：
Formoterol是由日本Ciba于80年代末开发的一种LABA,Oxis都保是Astra公司生产的DPI剂型。

（1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与β2AR牢固结合有关。

吸入Formoterol支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol的50倍，抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol的400倍和40倍。

虽然Salbutamol与Formoterol对支气管扩张的时间相当,但是Salbutamol起效缓慢，而
Formoterol起效时间与短效β2-agonists相似[3]。

Formoterol可作为按需使用的支气管扩张剂,并可拮抗运动诱发的支气管收缩反应,减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。

（2）用法用量：吸入后2-5分钟起效，维持10-12小时。

成人吸入6-12µg/次，一日2次。

口服12-24µg/次，一日2次。

（3）不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他β2-agonists。

6．班布特罗(Bambuterol)：
Bambuterol是Astra公司于80年代末生产的LABA。

（1）作用特点：Bambuterol是Terbutaline的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后首过效应很高,生物利用度小于15%,而Bambuterol则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用,口服后对首过消除的稳定性好,生物利用度高。

吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢水解为Terbutaline,药效可持续24小时[4]。

疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline相似。

（2）用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。

（3）不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline。

7．舒利迭（Seretide）:
2001年Glaxo公司推出抗哮喘药Seretide（在美国名为Advair），是第一个将LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluticasone propionate,FP)混合置于DPI装置内的药物。

Astra公司制造的信必可与此相似，将Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。

（1）作用特点：LABA除了支气管扩张作用外,还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运,并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素（ICS）控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从而减轻气道炎症。

LABA与ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS
可以上调β2AR并增强气道平滑肌细胞对β2-agonists的反应，而LABA也促进ICS受体的活化、移动和表达。

ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA
是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂量。

有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量[5]。

（2）用法用量：12岁以上青少年及成人，每次一吸（国内现有SM/FP 50/100和50/250µg两种），一日2次。

（3）不良反应：较轻，可有β2-agonists副作用（震颤、心悸、头痛等）及ICS 副作用（声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等）。

β2-agonists的安全性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间羟肾上腺素销量相平行，将死因归咎于短效β-agonists的过多使用，但对此问题仍然存在争议。

Dennis等[6]的随机对照试验没有发现短效β2-agonists导致死亡率增加；近
-agonists轻度增加哮期的一项病例对照研究发现，哮喘患者过去1-5年内应用短效β
2
喘死亡率，但作者不能确定这是短效β2-agonists的直接负面效应,因为同时存在其他解释（例如应用药物的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反应不好、缺乏更合适的哮喘医疗和护理等）[7]。

然而，临床医生和患者都应该引起重视，不应滥用不能减轻气道炎症的短效β2-agonists，而应与ICS合用，才能有效控制哮喘。

2005年底，美国FDA要求Advair Diskus和Serevent Diskus生产厂家更改药物说明，提醒人们LABA 可能会增加严重哮喘的发生率和病死率，并中止了在美国进行的有关Salmeterol的临床试验--“SMART”试验。

但FACET研究表明吸入Formoterol同时再吸入低剂量或高剂量的ICS,不掩盖哮喘的症状,还可以明显减少轻度与重度哮喘的发作[8],Anderson等[7]的研究没有发现LABA增加哮喘死亡危险性的证据，哮喘死亡与患者过去1-5年内使用LABA反而呈负相关,不过无显著统计学意义。

二．茶碱类(Theophylline)
茶碱类药物数十年前已被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，近年来随吸入型ICS和β2-agonists的研发推广，茶碱类药物的使用明显减少。

目前新的观点认为，茶碱除具有扩张支气管以外的作用，如抗炎和免疫调节作用，使茶碱类在临床应用中占有一席之地。

1．茶碱的药理作用
1）抑制磷酸二酯酶（PDE）：治疗剂量的茶碱抑制PDE的作用弱,只能抑制人肺提取物PDE总活性的5-20%，而其它抑制PDE明显强于茶碱的药物，却无治疗哮喘效果，可能的解释是：支气管平滑肌上有6种PDE同工酶，茶碱选择性地抑制其中与平滑肌痉挛和气道炎症关系最密切的PDEⅢ；另外，平滑肌细胞及有关炎症细胞可能有浓缩茶碱的功能，胞内浓度明显高于胞外。

2）拮抗腺苷受体：腺苷是强力的缩支气管介质，茶碱能抑制吸入腺苷所致的支气管痉挛，但茶碱的解痉作用不能完全用此机制解释，因为某些具有强大舒张支气管作用
的茶碱类似物（如Enprofylline）并无抑制腺苷受体的效应。

3）抗炎作用：茶碱及其类似药物，能减轻哮喘病人经支气管抗原激发引起的迟发反应，认为与它们抑制肥大细胞、中性粒细胞释放炎症介质有关。

不过，茶碱对减轻气道炎症的效果远不及激素明显。

4）刺激内源性儿茶酚胺释放：有观察表明，茶碱可引起血液儿茶酚胺浓度的升高，但其疗效并不受βAR阻滞剂抑制，还有人认为茶碱所致儿茶酚胺浓度的升高不足于导致可察觉的支气管扩张。

5）其他作用：茶碱加速Ca2+外流、阻止内流，降低胞内Ca2+水平，引起平滑肌松弛；增强膈肌力量；兴奋呼吸中枢，增强低氧呼吸驱动；促进纤毛运动，改善通气；增加COPD患者的运动耐力；改善红细胞增多症；强心、利尿、扩血管等。

2．药代动力学
茶碱水溶性差且不稳定，吸收后90%经肝微粒体酶代谢，仅10%以原形从肾排出。

影响其清除率的因素很多。

降低清除率的因素：肝脏疾病、肺心病、心衰、甲亢、病毒感染、发热性疾病、呼吸性酸中毒、心得安、西米替丁、环丙沙星、大环内酯类、避孕药等，新生儿、女性、老年、肥胖、低蛋白饮食等。

增加清除率的因素：苯妥英钠、巴比妥盐、卡马西平、利福平、异烟肼、Terbutaline等，婴幼儿、消瘦、吸烟等。

3．注意事项
茶碱治疗的安全浓度窄，个体差异大，影响因素多，定期监测血药浓度是很必要的。

一般认为，茶碱达5µg/ml即可导致支气管扩张，10-20µg/ml时最有效，但>20µg/ml
容易中毒，如胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛等）、中枢神经兴奋（烦躁、失眠、头痛、抽搐等），>30µg/ml时可有心血管症状（心律失常、心跳骤停），>60µg/ml可致大多数患者死亡。

急性心肌梗塞、低血压和休克时禁用茶碱。

4．用药评价
在哮喘治疗中，短效茶碱属缓解药(Reliever)，长效茶碱属控制药(Controller)。

短效茶碱：充分吸入β2-agonists基础上再用茶碱不增加疗效，却增加副作用危险，不推荐作为一线缓解药，吸入β2-agonists+抗胆碱能药物+全身使用激素无明显改善时，才考虑使用。

长效茶碱：轻度持续性哮喘时可作单一预防药，但疗效不如ICS；中重度持续性哮喘时仅作为ICS的联合用药。

GOLD(updated 2003)指出：茶碱对COPD有效，考虑到其潜在毒性，吸入性支气管扩张剂作为首选。

在我国临床，茶碱在COPD和哮喘中使用仍较为普遍，用量一般较小，严重副作用不多见。

三．胆碱能受体拮抗剂(Anticholinergics)
支气管扩张剂是COPD症状治疗的中心，近年来胆碱能神经系统在人类气道调节中的作用受到广泛关注，胆碱能受体拮抗剂的地位逐渐上升，是ATS和ERS的COPD指南中推荐的首选用药，并推荐长期规律使用。

目前，共有5种气道胆碱能受体亚型基因被发现,其中M1、M2和M3受体较重要。

M1受体存在于肺脏副交感神经节、大部分气道黏膜下腺体和肺泡壁；M2受体在人类肺脏中数量较少,主要存在于乙酰胆碱（ACh）节后神经突触前膜,其次为呼吸道平滑肌和交感神经,在节后神经的主要功能是自身负反馈作用,以减少ACh的进一步释放；M3受体广泛分布于肺脏,主要存在于气道平滑肌和黏膜腺体中,与ACh结合引起气道收缩，是气道收缩的主要因素。

常用药物简介：
1．异丙托溴铵（Ipratropium bromide）：商品名为爱全乐（Atrovent），Boehringer Ingelheim公司生产。

阿托品（Atropine）为叔季铵结构，脂溶性，能被粘膜吸收，通过血脑屏障，副作用多。

Atrovent是季铵结构，非脂溶性，难以被粘膜吸收，不通过血脑屏障；吸入后特异性地作用于呼吸道，血药浓度极低，抗胆碱作用为Atropine的1.4-2倍，而副作用大大减少（口干、口苦、震颤、排尿困难等，青光眼、Atropine过敏者禁用）。

在COPD治疗中，Anticholinergics扩张支气管的能力等于甚至强于β2-agonists。

于吸入后30-60分钟达最大效应，持续时间约为4-6小时。

2．异丙托溴铵+硫酸沙丁胺醇：商品名为可必特（Combivent），Boehringer生产。

M受体分布在大、中气道,而β2AR分布在终末小气道，Anticholinergics与β2-agonists 有协同作用，联合用药的效果明显优于各自单用,而不增加副作用。

每支Combivent为2.5ml，含Ipratropium 0.5mg和Salbutamol 2.5mg。

肥厚性梗阻性心肌病、快速心律失常、对本品过敏者禁用。

3．噻托溴铵（Tiotropium）：商品名为思力华（Spiriva），Boehringer生产。

Tiotropium 和Ipratropium与M受体解离半衰期不同,前者对M受体亚型具有选择性阻断作用，与M1和M3受体的解离时间较后者长100倍，亲和力较后者强10倍。

Tiotropium的长效性源于其与M3受体的缓慢解离[9]。

在吸入90-120分钟后达到最大效应，单次使用后，对肺功能的改善作用可延续24小时以上，因而仅需一日使用1次。

耐受性及安全性良好。

副作用主要为口干，症状轻微。

支气管扩张剂在COPD和哮喘治疗中普遍使用，熟悉各种扩张剂的药理特点和最新进展，并熟练地应用到病人身上，对呼吸科医生是非常重要和必要的。

参考文献
[1] Ahlquist RP. A study of adrenotropic receptors [J] Am J
Physiol ,1984 ,153(2) :586-600.
[2] Politiek MJ ,Boorsma M,Aalben R. Comparison of formoterol and salbutamol
and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstrictjon. Eur Respir J ,1999 ,13(5) :988-992.
[3] Palmqvist M, Persson G,Lazer L ,et al . Inhaled dry powder formoterol and
salmeterol in asthmatic patients :onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J ,1997 ,10(11) :2484-2489.
[4] Sitar DS. Clinical pharmacokinetics of bambuterol [J ] . Clin Pharmacokinet ,
1996 , 31(4) :246-256.
[5] Ind P W,Dal Negro R , Colman NC ,et al . Addition of salmeterol to fluticasone
propionate treatment in moderate-to-severe asthma [J].
[6] Dennis SM, Sharp SJ , Vickers MR, Frost CD, Crompton GK, Barnes PJ , et al.
Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework. Lancet 2000; 355: 1675-9.
[7] Anderson HR, Ayres JG, Sturdy PM, et al. Bronchodilator treatment and deaths
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[8] Pauwels RA ,Lofdahl CG,Posma DS ,et al . Effect of inhaled formoterol and
budesonide on exacerbations of asthma. New Engl J Med, 1997 ,337
(20) :1405-1411.
[9] Disse B, Speck G, Rominger K, et al. Tiotropium (Spiriva™): Mechanistical
considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci.
1999;64:457-64.。