过滤器风险评估与管理-3M
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过滤器对产品的影响
溶出物试验 Extractables testing 吸附试验 Adsorption testing
产品对过滤器细菌截留率的影响
细菌存活试验 Bacterial viability testing 细菌截留试验 Bacterial challenge testing
37
标准验证指南（Regulation Guide）
38
标准验证指南内容（Validation Guide）
化学相容性 溶出物 细菌截留能力 完整性测试参数和判断标准
在标准的测试条件下，使用标准溶液进行试验 在实际生产条件下，客户产品中，结果如何？
内毒素水平 热稳定性 总有机碳 颗粒释放 纤维释放 电导 毒理性（USP Class VI） 流量压差曲线 滤芯结构
Large organisms 负荷水平低，体积大
Differential pressure 压差
Lower 低
Flow rate 流速
Lower 低
Product 产品
Bactericidal or preserved 灭菌或抑制
Temperatures 温度
Low temperature 低温
Time 过滤时间
46
细菌挑战试验示意图
47
吸附试验
• 判断滤芯对产品有效成分的吸附情况 • 确定滤芯使用时的操作方法 • 推荐使用完整的滤芯
48
产品中完整性测试参数
• 用客户产品进行润湿 • 采用滤膜进行试验 • 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接
近临界值
49
生产条件
Higher Risk 高风险
滤芯结构图
12
过滤阶段的分类
澄清过滤
深层过滤器 公称精度（0.2-10um） 材质：聚丙烯/木制纤维素/玻纤
预过滤
折叠膜滤芯 公称精度&绝对精度（0.45-1um） 材质：聚丙烯/尼龙/聚醚砜
除菌过滤
折叠滤芯 绝对精度（通过ASTM838-05，0.2um） 材质：尼龙/聚醚砜/醋酸纤维素/PVDF/PTFE
没有完全润湿 没有冲洗干净 滤筒问题 安装问题 测试温度 测试用气体
物理降解 化学侵蚀
35
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
36
为什么要在产品中验证？
产品对过滤器的影响
化学相容性试验 Compatibility testing 产品润湿后的完整性试验Product-wet integrity test
Higher levels, Diminutive organisms 负荷水平高，体积小
Higher 高
Higher 高
Growth promoting 促进微生物生长
High temperature 高温
Long 长
Factor因素
Lower Risk 低风险
Bioburden 生物负荷
Lower levels,
Short 短
50
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
51
过滤器灭菌方法
• In-Line Steam Sterilisation of Filter Housings 在线灭菌－－标准滤芯
• Steam Autoclaving of Capsules and Filter Housings 灭菌柜灭菌－－囊式滤芯和标准滤芯
PDA Technical Report # 26 Sterilizing Filtration of Liquids
40
过滤器验证试验项目
1. 化学相容性试验 2. 溶出物试验 3. 存活能力试验 4. 细菌挑战性试验 5. 吸附试验 6. 产品中的完整性测试参数
41
化学相容性
• 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的化 学相容性（滤芯尺寸可以缩小，但不能选择滤膜）
13
除菌过滤
药粉/注射水 混合罐
无菌空气 缓冲罐
澄清过滤
预过滤 除菌过滤
14
如何选择除菌滤芯
1. 化学相容性（滤芯材质） 2. 细菌截留率 3. 流速 4. 热稳定性 5. 化学稳定性
亲水滤膜
疏水滤膜
15
人员的培训
是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌 是否对过滤器的使用者进行了完整性测试的培训？ 有相关的培训记录吗？ 这些培训足够吗？
19
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
20
除菌级滤芯定义
FDA参考ASTM F838-83（现为ASTM F838-05 ） Defined by ASTM F838-83(1983) 给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu/cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent.
完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好， 不是测量孔径。
23
微生物挑战试验
完整性测试数据
细菌挑战验证数据
24
完整性检测时间
FDA对无菌过滤工艺指南 正常情况下，滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整 性检测 非常重要的是：过滤后对滤器进行完整性测试，从而查看滤器是 否泄漏和膜的破损情况。 PDA技术报告26号 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现GMP的要求 EU GMP 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行， 例如起泡点、扩散流和保压试验
过滤器风险评估与管理
宋明宇 tsong@mmm.com
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
2
2010版GMP
药品生产质量管理规范 附录-1 无菌药品 附录-2 原料药 附录-3 生物制品 附录-4 血液制品 附录-5 中药制剂
3
过滤的操作环境要求
最终灭菌产品
• 确定细菌挑战试验方案
44
细菌挑战试验
• 参照ASTM 838-05进行细菌挑战试验（ATCC19146） • 细菌挑战浓度 > 107 /cm2 （过滤介质） • 选择与生产相同的条件 • 可以采用滤膜在验证实验室进行 • 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接
近临界值
45
细菌挑战验证流程
16
过滤设备的管理
过滤器入库时是否经过检查？ 过滤器的储存是否有合理？ 过滤器是否有质量证书？ 过滤器使用的期限是否符合要求？
17
文件的管理
制定的流程是否符合GMP的要求？ 指定的规程是最新的和正确的吗？ 这些规程是否被遵照执行？ 相关人员是否容易获取这些规程和报告？
18
使用的管理
滤芯使用的关键参数是否被监测？(压差/温度/时间) 关键设备是否被计量和校验？(压力表/完整性测试仪) 完整性测试是否被正确的执行？ 过滤器是否经过验证？
位,而不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加 热是除菌过滤的补充手段
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 细菌对数下降值
8
溶剂型灭菌方法
9
非溶剂、半固体或干粉灭菌方法
10
过滤器的使用位置 11
EMEA Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 1996
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
敞开
接触角
亲水膜
32
疏水膜
水渗透－仪器法
排空阀
水
上游压力需要准确检测。随着 水不断从孔隙中透过，空气体 积将会不断增加，压力不断下 降。
空气体积
需要检测细微的压力变化。经 过修正后，压力降折算成水的 流量 (ml/min)。
非无菌侧进行
33
完整性测试失败分析流程树
34
完整性测试失败的原因...
39
过滤器在客户产品中的验证指南
FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good manufacturing Practice September, 2004 U.S. Food and Drug Administration
关于除菌级滤芯的定义： 用107 cfu/cm2 的 缺陷性假单胞菌（ ATCC 19146 ）进行挑战 滤芯，下游滤过液要求无菌。
21
滤芯性能测试
破坏性试验 细菌挑战试验 颗粒挑战试验
非破坏性试验 完整性测试
22
什么是完整性测试?
通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器， 按照滤芯验证试验数据，测试滤芯性能。
6
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
7
杀菌工艺的选择
过度杀灭法 残存概率法 流通蒸汽法 除菌过滤法
Fo>12 热稳定性好的产品 SAL<10-6 以杀灭微生物作为实现无菌的手段
热稳定性一般产品 Fo>8 SAL<10-6 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首
D级：产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）
非最终灭菌产品
C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤
4
过滤的要求-1
第八章 第四十三条
进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过 除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、空气）的 除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查
25
完整性检测方法
扩散流 起泡点 保压（压力衰减） 水渗透
26
BULK FLOW
起泡点 区域 扩散流
压力
完整性测试过程
起泡点/扩散流/保压法： 1. 安装滤芯 2. 润湿滤芯（或冲洗干净滤芯） 3. 上下游放空润湿用液体 4. 关闭进口阀门，敞开出口阀门 5. 接好完整性测试仪 6. 打开气体调压阀 7. 选择测试程序，开始测试
• 必须保持和生产相同的条件 • 完整性测试是一种有效的判断方法
42
溶出物
• 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的溶 出物
• 可以通过非挥发残留量、红外、GC-MS、TOC等方 法判断，但是这些方法之间没有优先级
• 可以使用替代溶液
43
Baidu Nhomakorabea
存活能力
• 评估客户产品对挑战试验用细菌的生长的影响 按照实际生产条件，将缺陷性假单胞菌 （ATCC19146）直接接种到客户产品中，时间达 到或超过最长生产时间 取样/培养，判断菌落数是否有1个log的下降
52
在线灭菌（SIP）设备布置图
53
SIP操作流程
1. 关闭所有阀门 2. 打开阀门C 3. 打开排空阀H、J和排空阀G 4. 控制排空阀H，使P4=P2+300mbar 5. 逐渐打开阀门B，部分关闭阀门J 6. 逐渐关闭排空阀G，部分打开排空阀D，保持P1-P2<300mbar 7. 持续30分钟，保持P1-P2<300mbar 8. 保持P3=P4+200mbar，并关闭阀门D、G、J（H） 9. 关闭阀门B，并立即打开阀门F 10. 通过气体吹扫冷却滤芯，部分打开阀门J、G 11. 保持P2=0 12. 关闭阀门E、J、G、F，备用
不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。 不能最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤 效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。 与其他灭菌方法对比，除菌过滤的风险最大，宜安装第二 只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤 滤器应尽可能接近灌装点。 过滤器应尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反 应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性 进行检查并记录。（起泡点/扩散流/压力保持） 过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需 时间及过滤器二侧的压力。 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。
第十一章 灭菌 第六十二条
所有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法
第十一章 灭菌 第六十三条
任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物 指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌 效果
第十一章 灭菌 第六十四条
应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）
5
附录一：第十三章 非最终灭菌产品的过滤
27
扩散流－原理
空气 或氮气
P上游 P下游
28
测量单位时间内 流出的气体体积
起泡点
当压力接近起泡点时，水会被气体先从最大的孔中排出。
29
起泡点－手动法
30
保压/压力衰减
空气 或氮气
P上游
P下游
31
上游压力需要精确检测。 随着气体扩散，不断通过滤芯， 上游压力将会逐渐下降。
适用于滤筒中安装多支滤芯的场合
溶出物试验 Extractables testing 吸附试验 Adsorption testing
产品对过滤器细菌截留率的影响
细菌存活试验 Bacterial viability testing 细菌截留试验 Bacterial challenge testing
37
标准验证指南（Regulation Guide）
38
标准验证指南内容（Validation Guide）
化学相容性 溶出物 细菌截留能力 完整性测试参数和判断标准
在标准的测试条件下，使用标准溶液进行试验 在实际生产条件下，客户产品中，结果如何？
内毒素水平 热稳定性 总有机碳 颗粒释放 纤维释放 电导 毒理性（USP Class VI） 流量压差曲线 滤芯结构
Large organisms 负荷水平低，体积大
Differential pressure 压差
Lower 低
Flow rate 流速
Lower 低
Product 产品
Bactericidal or preserved 灭菌或抑制
Temperatures 温度
Low temperature 低温
Time 过滤时间
46
细菌挑战试验示意图
47
吸附试验
• 判断滤芯对产品有效成分的吸附情况 • 确定滤芯使用时的操作方法 • 推荐使用完整的滤芯
48
产品中完整性测试参数
• 用客户产品进行润湿 • 采用滤膜进行试验 • 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接
近临界值
49
生产条件
Higher Risk 高风险
滤芯结构图
12
过滤阶段的分类
澄清过滤
深层过滤器 公称精度（0.2-10um） 材质：聚丙烯/木制纤维素/玻纤
预过滤
折叠膜滤芯 公称精度&绝对精度（0.45-1um） 材质：聚丙烯/尼龙/聚醚砜
除菌过滤
折叠滤芯 绝对精度（通过ASTM838-05，0.2um） 材质：尼龙/聚醚砜/醋酸纤维素/PVDF/PTFE
没有完全润湿 没有冲洗干净 滤筒问题 安装问题 测试温度 测试用气体
物理降解 化学侵蚀
35
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
36
为什么要在产品中验证？
产品对过滤器的影响
化学相容性试验 Compatibility testing 产品润湿后的完整性试验Product-wet integrity test
Higher levels, Diminutive organisms 负荷水平高，体积小
Higher 高
Higher 高
Growth promoting 促进微生物生长
High temperature 高温
Long 长
Factor因素
Lower Risk 低风险
Bioburden 生物负荷
Lower levels,
Short 短
50
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
51
过滤器灭菌方法
• In-Line Steam Sterilisation of Filter Housings 在线灭菌－－标准滤芯
• Steam Autoclaving of Capsules and Filter Housings 灭菌柜灭菌－－囊式滤芯和标准滤芯
PDA Technical Report # 26 Sterilizing Filtration of Liquids
40
过滤器验证试验项目
1. 化学相容性试验 2. 溶出物试验 3. 存活能力试验 4. 细菌挑战性试验 5. 吸附试验 6. 产品中的完整性测试参数
41
化学相容性
• 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的化 学相容性（滤芯尺寸可以缩小，但不能选择滤膜）
13
除菌过滤
药粉/注射水 混合罐
无菌空气 缓冲罐
澄清过滤
预过滤 除菌过滤
14
如何选择除菌滤芯
1. 化学相容性（滤芯材质） 2. 细菌截留率 3. 流速 4. 热稳定性 5. 化学稳定性
亲水滤膜
疏水滤膜
15
人员的培训
是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌 是否对过滤器的使用者进行了完整性测试的培训？ 有相关的培训记录吗？ 这些培训足够吗？
19
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
20
除菌级滤芯定义
FDA参考ASTM F838-83（现为ASTM F838-05 ） Defined by ASTM F838-83(1983) 给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu/cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent.
完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好， 不是测量孔径。
23
微生物挑战试验
完整性测试数据
细菌挑战验证数据
24
完整性检测时间
FDA对无菌过滤工艺指南 正常情况下，滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整 性检测 非常重要的是：过滤后对滤器进行完整性测试，从而查看滤器是 否泄漏和膜的破损情况。 PDA技术报告26号 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现GMP的要求 EU GMP 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行， 例如起泡点、扩散流和保压试验
过滤器风险评估与管理
宋明宇 tsong@mmm.com
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
2
2010版GMP
药品生产质量管理规范 附录-1 无菌药品 附录-2 原料药 附录-3 生物制品 附录-4 血液制品 附录-5 中药制剂
3
过滤的操作环境要求
最终灭菌产品
• 确定细菌挑战试验方案
44
细菌挑战试验
• 参照ASTM 838-05进行细菌挑战试验（ATCC19146） • 细菌挑战浓度 > 107 /cm2 （过滤介质） • 选择与生产相同的条件 • 可以采用滤膜在验证实验室进行 • 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接
近临界值
45
细菌挑战验证流程
16
过滤设备的管理
过滤器入库时是否经过检查？ 过滤器的储存是否有合理？ 过滤器是否有质量证书？ 过滤器使用的期限是否符合要求？
17
文件的管理
制定的流程是否符合GMP的要求？ 指定的规程是最新的和正确的吗？ 这些规程是否被遵照执行？ 相关人员是否容易获取这些规程和报告？
18
使用的管理
滤芯使用的关键参数是否被监测？(压差/温度/时间) 关键设备是否被计量和校验？(压力表/完整性测试仪) 完整性测试是否被正确的执行？ 过滤器是否经过验证？
位,而不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加 热是除菌过滤的补充手段
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 细菌对数下降值
8
溶剂型灭菌方法
9
非溶剂、半固体或干粉灭菌方法
10
过滤器的使用位置 11
EMEA Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 1996
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
敞开
接触角
亲水膜
32
疏水膜
水渗透－仪器法
排空阀
水
上游压力需要准确检测。随着 水不断从孔隙中透过，空气体 积将会不断增加，压力不断下 降。
空气体积
需要检测细微的压力变化。经 过修正后，压力降折算成水的 流量 (ml/min)。
非无菌侧进行
33
完整性测试失败分析流程树
34
完整性测试失败的原因...
39
过滤器在客户产品中的验证指南
FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good manufacturing Practice September, 2004 U.S. Food and Drug Administration
关于除菌级滤芯的定义： 用107 cfu/cm2 的 缺陷性假单胞菌（ ATCC 19146 ）进行挑战 滤芯，下游滤过液要求无菌。
21
滤芯性能测试
破坏性试验 细菌挑战试验 颗粒挑战试验
非破坏性试验 完整性测试
22
什么是完整性测试?
通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器， 按照滤芯验证试验数据，测试滤芯性能。
6
内容安排
2010版GMP 过滤器的风险管理 完整性测试 过滤器验证 过滤设备的灭菌
7
杀菌工艺的选择
过度杀灭法 残存概率法 流通蒸汽法 除菌过滤法
Fo>12 热稳定性好的产品 SAL<10-6 以杀灭微生物作为实现无菌的手段
热稳定性一般产品 Fo>8 SAL<10-6 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首
D级：产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）
非最终灭菌产品
C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤
4
过滤的要求-1
第八章 第四十三条
进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过 除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、空气）的 除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查
25
完整性检测方法
扩散流 起泡点 保压（压力衰减） 水渗透
26
BULK FLOW
起泡点 区域 扩散流
压力
完整性测试过程
起泡点/扩散流/保压法： 1. 安装滤芯 2. 润湿滤芯（或冲洗干净滤芯） 3. 上下游放空润湿用液体 4. 关闭进口阀门，敞开出口阀门 5. 接好完整性测试仪 6. 打开气体调压阀 7. 选择测试程序，开始测试
• 必须保持和生产相同的条件 • 完整性测试是一种有效的判断方法
42
溶出物
• 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的溶 出物
• 可以通过非挥发残留量、红外、GC-MS、TOC等方 法判断，但是这些方法之间没有优先级
• 可以使用替代溶液
43
Baidu Nhomakorabea
存活能力
• 评估客户产品对挑战试验用细菌的生长的影响 按照实际生产条件，将缺陷性假单胞菌 （ATCC19146）直接接种到客户产品中，时间达 到或超过最长生产时间 取样/培养，判断菌落数是否有1个log的下降
52
在线灭菌（SIP）设备布置图
53
SIP操作流程
1. 关闭所有阀门 2. 打开阀门C 3. 打开排空阀H、J和排空阀G 4. 控制排空阀H，使P4=P2+300mbar 5. 逐渐打开阀门B，部分关闭阀门J 6. 逐渐关闭排空阀G，部分打开排空阀D，保持P1-P2<300mbar 7. 持续30分钟，保持P1-P2<300mbar 8. 保持P3=P4+200mbar，并关闭阀门D、G、J（H） 9. 关闭阀门B，并立即打开阀门F 10. 通过气体吹扫冷却滤芯，部分打开阀门J、G 11. 保持P2=0 12. 关闭阀门E、J、G、F，备用
不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。 不能最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤 效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。 与其他灭菌方法对比，除菌过滤的风险最大，宜安装第二 只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤 滤器应尽可能接近灌装点。 过滤器应尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反 应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性 进行检查并记录。（起泡点/扩散流/压力保持） 过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需 时间及过滤器二侧的压力。 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。
第十一章 灭菌 第六十二条
所有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法
第十一章 灭菌 第六十三条
任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物 指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌 效果
第十一章 灭菌 第六十四条
应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）
5
附录一：第十三章 非最终灭菌产品的过滤
27
扩散流－原理
空气 或氮气
P上游 P下游
28
测量单位时间内 流出的气体体积
起泡点
当压力接近起泡点时，水会被气体先从最大的孔中排出。
29
起泡点－手动法
30
保压/压力衰减
空气 或氮气
P上游
P下游
31
上游压力需要精确检测。 随着气体扩散，不断通过滤芯， 上游压力将会逐渐下降。
适用于滤筒中安装多支滤芯的场合