四川大学 医学免疫学课件 12免疫耐受与免疫调节

独 特 型 （ idiotype,Id ） 为 BCR 、 TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性 的决定基，可诱导机体产生相应的抗 独特型抗体（anti-idiotype Ab）．

抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生 抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype, AId)。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位 （CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部 位的V区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对 骨架区α型和针对CDR的β型。
* 细胞因子的合理使用
第二节 免 疫 调 节 （immune regulation）
免疫调节包括正负反馈两个方面，是由
多因子参与的十分复杂的免疫生物学过
程，任何一个环节的不正常均可引起全 身或局部免疫应答的异常，最终导致过 敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。
不同水平的免疫调节


基因水平：MHC分子，非MHC分子
1、克隆清除
2、克隆无能 clonal anergy
3、免疫忽视
(Immunological ignorance)
T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的 亲和力低, 或这类自身抗原浓度很低, 经APC提 呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T 细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况 下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。
免疫耐受的研究简史
1945年，Owen
Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)
免 疫 正 应 答
免 疫 负 应 答
免疫原
免疫原
免疫反应
7-14天
4-6周
+++
耐受原
耐受原
4-6周
7-14天

免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答
受 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己 身

由于CD4+CD25+Treg细胞在胸腺发育 时与MHC:自身肽复合物相互作用需要 较高的亲和力以及其在胸腺内发育成 为功能性亚群的特征，可以认为自然 CD4+CD25+Treg具有广谱的抗原特异 性且具有较其他T细胞更强的识别自身 抗原的能力。
2、缺少刺激信号而凋亡

无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、4） 或CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信 号时，则发生凋亡。
3、AICD致B细胞凋亡

活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B 细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞 凋亡信号.
4、成熟B细胞处于无能状态


成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后， 可导致SmIgM表达的下调，成为“无 能”B细胞。 “无能”B细胞对抗原－抗原受体信号的 传递能力显著下降。
二、T细胞的免疫调节作用
T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞
亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细
胞等）在不同情况下（病理生理状况
和微环境如细胞因子、膜分子表达、
靶细胞类型等），发挥正、负免疫调
节作用。
Th1/Th2细胞的 免疫调节作用
* Th1和Th2互为抑制细 胞，从而调节机体的细 胞免疫和体液免疫应答.
B细胞耐受
胸腺；外周
骨髓；外周
IgD-）
中枢：在骨髓对多价抗原的高亲和力识别
四 免疫耐受与临床医学 (一)建立免疫耐受
* 诱导口服耐受
* 阻断免疫应答诱导免疫耐受
* 移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受
* 诱导调节性T细胞
* 耐受性DC * 基因改造
(二)打破免疫耐受
* 主动免疫激发和增强免疫应答

自然CD4+CD25+Treg结构性表达与活化/ 记忆T细胞相关的表面分子，包括CD25、 CD45RBlow、CD62L、CD103、CTLA-4及 糖皮质激素诱导的TNF受体超家族(GITR)等 ，近来发现在其表面还结构性表达一种指 导神经轴突分化的分子-神经突蛋白-1（ neuropilin-1），此分子在常规T细胞活化后 表达降低。
负 调 节 作 用：受体交联
负 调 节 作 用
四、激活性受体和抑制性受体

某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性 受体
激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序 （immunoreceptor tyrosine－based activation motif，ITAM）,能启动免疫细胞的活化。
三、抗原抗体复合物的调节作用

在免疫应答早期，抗原量大，产生的 主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调 理作用而增强免疫应答； 在免疫应答晚期，抗原被清除而减少， 产生的主要抗体为IgG,且抗体量增加， 可通过抗体封闭和受体交联作用而抑 制免疫应答。

正
调
节 作 用
IC C3d Ag B细胞辅助受体
二、抗 体 的 调 节 作 用
负调：抑制免疫应答，其机制：

抗原的封闭
-抗原的清除 ：抗体数量的增加，加速了机体
对抗原的清除。
-受体交联

抗独特型抗体的产生：BCR-Ab-FcγRIIb
抗体封闭抗原的作用
可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止 BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答
抗体依赖性B细胞抑制
CD4+的T调节细胞


1.自然CD4+CD25+T调节细胞（Treg）: 胸腺产生Treg被称为“胸腺的第三种功 能 和其他同样在胸腺选择的T细胞相比较， 自然CD4+CD25+Treg的TCR与胸腺基质 细胞上表达的自身MHC-II类分子或MHC: 抗原肽复合物相互作用时需要较高的亲 和力，但这种亲和力又不能高到可导致 被胸腺清除的地步。
1、未进入淋巴滤泡而凋亡

Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概 念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分 化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞 在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进 入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗 原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖 区停留1-3天，然后死亡。
第十一讲
免疫耐受与免疫调节
第一节 免疫耐受 (immune tolerance)
一 二 三 四 免疫耐受的概述 免疫耐受形成和维持的因素 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
一 免疫耐受概述



免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质 时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。 即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫 应答，产生免疫效应。负免疫应答 免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性 固有免疫耐受和获得性免疫耐受
过去研究免疫耐受的方法是将抗原或外来 细胞植入动物体内，观察在不同情况下， T、B细胞的反应情况。这些方法主要用 于研究人工诱导的免疫耐受，但不完全 适用于阐明自身免疫耐受现象。
转基因技术为研究自身耐受提供了一十分有用 的工具。将重排的抗原受体基因转入小鼠，在 小鼠的T、B淋巴细胞中表达，由于等位基因排 斥的作用，转入的抗原受体基因就会抑制内源 性基因的重组，从而在转基因小鼠体内就有很 大一部分T、B淋巴细胞表达导入的由转基因编 码的抗原受体，因此就可对那些已知特异性 的淋巴细胞进行检测和定量分析。转基因技术 的另一应用是在不同组织中表达已知蛋白，这 些转基因编码的抗原在动物一生中均存在，因 而这些抗原对小鼠来说是有效的自身抗原。
分子水平：抗原、抗体、IC、补体、激活或抑
制性受体

细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性
一 分子水平的免疫调节
一、抗原的调节作用
抗原的分解、中和及清除 ，引起抗原浓度 的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度 逐渐下降。 • 抗原特性决定的免疫调节: • 抗原竞争：结构相似的抗原之间相互干扰 特异性抗体应答的现象。竞争APC
独特型和抗独特型抗体(抗体模型)
抗原内影像(internal image)
Ab2b
Ab2b因其抗原 结合部位与抗 原表位相似， 并能与抗原竞 争性地和Ab１ 结合，故又称 为抗原内影像.
* 抗BCR独特型抗体
→介导BCR与B细胞FcR交联
→产生抑制性信号
→抑制B细胞分化和抗体分泌
独特型和抗独特型网络
抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序 （immunoreceptor tyrosine－based inhibitory motif，ITIM）,能抑制免疫细胞的活化。


免疫细胞的激活性和抑制性受体
免疫细胞
T细胞
激活性受体
TCR
抑制性受体
CTLA-4
B细胞 NK细胞
肥大细胞
BCR KAR
免疫耐
需要 有 + + 无或弱 保护自
由试验来分析自身耐受会遇到两个 非常重要的技术问题。其一是：不 可能通过功能分析来鉴定自身反应 性淋巴细胞，因为自身反应性淋巴 细胞或被清除或是无反应性；其二 是：在正常动物和人类非常困难或 不可能知道自身抗原的性质、分布 及表达水平，特别是那些和T细胞相 关的MHC抗原肽。
4、调节性T 细胞的作用
细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用
二、B细胞免疫耐受
（一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受
（一）中枢免疫耐受
1、克隆清除机制 （阴性选择） 自身反应性B细胞 在骨髓发育过程中， 其BCR与微环境基质 细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致 未成熟B细胞凋亡。
2、B细胞克隆无能
骨髓中未成熟Ｂ细胞 之BCR与可溶性自身 抗原的亲和力低，不 足以引起克隆清除， 而转变为“无能”Ｂ细 胞，不表达SmIgM，虽能 表达正常水平SmIgD，但 由于存在信号传导障碍， 也不能诱导B细胞激活。
（二）外周免疫耐受

1、未进入淋巴滤泡而凋亡 2、缺少刺激信号而凋亡 3、AICD致B细胞凋亡 4、成熟B细胞处于无能状态
* 动物的种属和品系（遗传）
大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类
* 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期
免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
三 免疫耐受的机制
* 中枢免疫耐受
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细 胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的 免疫耐受。
* 外周免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接 触抗原所形成的免疫耐受。
一、T细胞免疫耐受
（一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受
（一）T细胞中枢耐受
（二）T细胞外周免疫耐受机制
*自身反应性淋巴细胞克隆清除
*自身反应性淋巴细胞克隆无能
*自身反应性淋巴细胞克隆忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制
Clonal deletion: Activation-induced cell death(AICD)
免疫应答逐渐减弱
独特型与抗独特型的免疫调节

正调: 内影像组的独特型可模拟抗原, 增强和放 大免疫应答。可用于作疫苗。

负调： 独特型与抗独特型网络主要起负调作用， 减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性 应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐 受的形成和维持。
抗独特型抗体：BCR-Ab-FcγRIIb
FcεRI
FcγRII-B KIR
FcγRII-B
二
细胞水平的调节作用
一、APC细胞的免疫调节作用
1. 正调节： 抗原提呈：MHC 提供共刺激分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化 2. 负调节： 抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答 不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受
二 免疫耐受形成和维持的因素 一、抗原方面
1. 抗原的结构和性质
耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体
2. 抗原剂量
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
T细胞耐受和B细胞耐受
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续 时间长（数月~数年）
T细胞耐受与B细胞耐受的区别
T细胞耐受
诱导耐受的 主要部位 对耐受敏感 CD4+CD8+双阳性胸腺细胞 未成熟B细胞（IgM 的成熟阶段 耐受诱导
刺激
耐受的主要机制 中枢：在胸腺对抗原的高亲和力识别 外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子 自身抗原反复刺激 中枢耐受：克隆清除（凋亡） 外周耐受：克隆无能，AICD，抑制 中枢耐受：克隆清除（凋亡），克隆无能 外周耐受：克隆无能，未进入淋巴滤泡 外周：抗原识别时缺乏T细胞辅助 +
B细胞耐受的ห้องสมุดไป่ตู้导，需要较大剂量的抗原，B细 胞耐受持续时间短（数周）
3. 抗原免疫途径
静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
4. 其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫 耐受
二、机体方面
* 免疫系统的成熟程度（年龄）
胚胎期＞ 新生期＞ 成年期