常用吸入激素的药理学解析

布地奈德的酯化作用
CH2OH
微粒体 ATP 辅酶A
C=O
HO
O O
C
H C3H7
HO
O
=
CH2O-C-(CH2)nCH3
C=O O O
CH C3H7
=
O
布地奈德
脂酶 O =
布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性)
Tunek et al. 1997
不同吸入激素在气道和体循环中滞留时间的比较
100 80
气道 60 （%） 40
糖皮质激素的二种作用机制
经典机制——基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR
非经典机制——非基因组机制 (non-genomic mechanism)
膜受体介导的特异性作用 (mGR)
SCH2F C=O
OCOC2H5 CH3
O H
糠酸莫米他松 (MF)
HO
CL O
cl C=O O
OC CH3
常见ICS药学特性比较
特性
莫米他松
BUD
FP
DEX
脂溶性(LogP) 4
3.24
4.52
2.6
受体亲和力 高(~18) 中 (9.4) 高 (18) 1 水溶性(mg/L) 极低 (<0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100)
两种GR受体的比较
分布
定位 胞膜 分子量 kD 数量 25% 解离常数*
iGR 成熟细胞 胞浆 70 - 97 kD 75 - 90% 19.5 nM
*Scatchard 分析,地塞米松
mGR 未成熟细胞
细 97 -150 10 239 nM
Powell, et al. 1999 Endocrine
ICS快速收缩气道血管的作用机制
Sympathetic neuronal cell Neuronal uptake (re-use)
Norepinephrine
Corticosteroids
α1-adrenoreceptor
EMT
Extraneuronal uptake (metabolism)
Vascular smooth muscle cell
p=0.001 for area under the curve
60
55 0123456789 Time (hours)
Engel T, et al (1991)
ICS起效时间比较
布地奈德 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松 莫米他松
3小时 12小时 3天内 7小时
Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300
常用吸入激素的药学特性解析
复旦大学药学院
药理学系 主任 程能能 教授
常用吸入性糖皮质激素的化学结构
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO
CL
O H
丙酸氟替卡松 (FP)
HO
F
O
F
CH2OCOC2H5 C=O
OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
C21位 游离羟基
CH2OH
C=O
O O
C
H C3H7
支气管液溶解时间 ND 6 min >8h
ND
气道滞留率
高
最高
高
低
Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003
ICS的起效速度
水溶性对ICS起效的影响
COPD: Sputum Clearance of Budesonide and Fluticasone
20 0
0 100
80
体循环 （%）
60
40
20 0
0
12
12 时间（小时）
保留酯化反应 抑制酯化反应
T1/2 >18h
24
T1/2=2.8h
24
布地奈德在体内不同部位的酯化差异
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
fluticasone
budesonide
Harrison, 2009
A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1
FEV1 (% predicted normal) 75
P<0.05
70
65
Budesonide 1600 µg Placebo
都保
碟
吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范 每日用量（儿童）
剂量级别
倍氯米松
布地奈德
布地奈德 (雾化)
氟替卡松
低ຫໍສະໝຸດ Baidu
100-200 μg 100-200 μg 250-500 μg 100-200 μg
中
200-400 μg 200-400 μg 500-1000 μg 200-500 μg
高
>400μg
6
pulmonary index
3
0
1
2
3
4
5
时间 (小时)
Volovitz B, et al Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacks in children who were treated in the emergency department: A controlled comparative study with oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9
ICS的作用强度
一个事实：
各种ICS的内在活性（Emax）相同， 实际作用强度取决于：
•与糖皮质激素受体的亲和力 •靶组织的药物暴露量
肺沉积率 滞留时间
吸入装置的差异
不同装置的不同微粒的输出量
设定剂量 %
60
细的微粒量(< 4.7 m) 粗的微粒量
50
40
30
20
10
0
雾化吸入器
BabyhaleAreerrochamb
GINA 2009
>400μg
>1000μg
>500μg
不同吸入激素在气道粘膜滞留时间
100
BUD
80
FP
BDP
氢化可的松
60
占原始水平的％
40
20
0
-20 0 1 2 3 4
5
灌流后时间(小时)
6
7
8
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
提示
加大剂量,有利于ICS通过非经典 途径快速起效
一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化
来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究： All children received SABA
布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效
12
总体肺指数
9
强的松 2 mg/kg 布地奈德 1600 µg