乳腺癌的内分泌治疗

合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两 TAM的药代动力学 合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学， 药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。 qd。 药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。1mg po qd。
• 不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂 依西美坦：用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败 用于绝经后晚期乳腺癌，
• 卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓度: 卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓度 减少体内雌激素的浓度:
醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通） 醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通） ），醋酸亮丙瑞林 另外还包括： 另外还包括： 4． 雌激素 ５． 雄激素 甲地孕酮（MA） 甲孕酮（ ６． 孕激素 甲地孕酮（MA） 甲孕酮（甲羟孕酮 MPA)
的病人。25mg po qd，饭后服用;轻度肝肾功能不全者不需要调节给 qd，饭后服用; 的病人。 药剂量。 药剂量。
NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和 NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和 16 毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（2010cNCCN) 毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（20Biblioteka Baidu0cNCCN)
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他莫昔芬的用法
• 他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其 他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，
他内分泌治疗合用。推荐剂量为:10mg 他内分泌治疗合用。推荐剂量为:10mg po bid qd。 或20mg po qd。 增大剂量可能会不同程度的增加有效率， 增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和 无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。 无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。 前瞻性、随机试验显示： 前瞻性、随机试验显示：他莫昔芬治疗的最佳持续时间是 5年。
乳腺癌的内分泌治疗
邹 城 市 人 民 医 院 肿瘤科 刘长民 2011年 15日 2011年1月15日
治疗依据
• 体内雌激素水平的病理性上升，是刺激乳腺癌细 体内雌激素水平的病理性上升，
胞增长的重要因素；内分泌治疗的目的就是降低 胞增长的重要因素；内分泌治疗的目的就是降低 或消除体内雌激素水平， 或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长 繁殖 。
•
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第三代芳香化酶抑制剂
• 治疗早期及进展期乳腺癌的疗效及安全性显著优 •
于他莫昔芬， 于他莫昔芬 ， 可以提高绝经后激素受体阳性乳腺 癌患者的DFS 无病生存期） DFS（ 癌患者的DFS（无病生存期）。 第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优 患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道排液、 势 ， 患者子宫内膜癌 、 阴道出血 、 阴道排液 、 潮 热和缺血性脑血管事件的发生率降低， 热和缺血性脑血管事件的发生率降低 ， 但肌肉骨 骼系统疾病和骨折的发生则升高。 骼系统疾病和骨折的发生则升高。
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其他雌激素受体调变剂类药物
• 托瑞米芬(法乐通)：是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝, 托瑞米芬(法乐通) 是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝,
分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影响较小, 分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影响较小,对肺转移的作 用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。 用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。 qd;二线治疗 200-240mg/d,服用 二线治疗： 服用6 60mg po qd;二线治疗：200-240mg/d,服用6-8周。 氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、 氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳 性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。 性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔 芬耐药的患者有效。 芬耐药的患者有效。绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗 药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射 肌肉注射， 药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射，每 月一次。 月一次。
• •
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绝经后辅助内分泌治疗
1. 2. 3. 4.
术后5年芳香化酶抑制剂（ 术后5年芳香化酶抑制剂（1类）； 他莫昔芬2 年后，再序贯使用2 年芳香化酶抑制剂至5 他莫昔芬2－3年后，再序贯使用2－3年芳香化酶抑制剂至5年（1类）； 他莫昔芬5年后, 后续强化使用芳香化酶抑制剂5 他莫昔芬5年后, 后续强化使用芳香化酶抑制剂5年（1类）； 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年 （1类）。 徐冰河教授的幻灯↓
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乳腺癌内分泌治疗的适应征
• 适用于激素敏感型乳腺癌
• ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、 ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者 不论其年龄、 阳性的浸润性乳腺癌患者，
淋巴结状况、肿瘤的HER HER淋巴结状况、肿瘤的HER-2状态如何或是否应用辅 助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。 助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。
• 可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂 来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。 来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗
持续时间尚不明确，至少2-3年。2.5mg po qd。 qd。 持续时间尚不明确，至少2
阿那曲唑：绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM 绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM
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乳腺癌内分泌治疗原则(2010cNCCN) 乳腺癌内分泌治疗原则(2010cNCCN)
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绝经前辅助内分泌治疗
作用最为肯定的是：他莫昔芬。 作用最为肯定的是：他莫昔芬。
• 1. 先用他莫昔芬2－3年，如进入绝经后： 先用他莫昔芬2 如进入绝经后：
可继续应用他莫昔芬治疗满5 可继续应用他莫昔芬治疗满5年，后改用芳香化酶抑 制剂5 制剂5年（1类）； 可直接改服芳香化酶抑制剂2 可直接改服芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（1类）。 如果应用他莫昔芬2 年后依然未绝经， 2. 如果应用他莫昔芬2－3年后依然未绝经，可以继续使 用他莫昔芬至5 ）：如 年后进入绝经后， 用他莫昔芬至5年（1类）：如5年后进入绝经后，再应用 芳香化酶抑制剂5 ）；如 年后仍未绝经， 芳香化酶抑制剂5年（1类）；如5年后仍未绝经，不进行 进一步内分泌治疗。 进一步内分泌治疗。 3.其他 其他： 3.其他：
第三代芳香化酶抑制剂的不良反应
• 潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、 潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、
肌痛、骨质疏松等。 肌痛、骨质疏松等。 • 乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低、 乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低 降低、 骨质疏松、骨折等。 骨质疏松、骨折等。
雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺 雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。 癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平， 癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细 基本目的是降低或消除体内雌激素水平 因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失 导致不同程度的骨丢失， 胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失，尤其是绝 经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。 经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。
宋三泰教授的总结
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他莫昔芬
• 激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,绝经前后 激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,
患者都适用。 患者都适用。
ＴＡＭ为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 ＴＡＭ为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物 虽然ＴＡＭ作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位， ＴＡＭ作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位 虽然ＴＡＭ作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶抑制 剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。 剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。
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他莫昔芬的不良反应
• TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加， TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加 较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加， •
还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。TAM另 还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。TAM另 一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。 子宫内膜癌的发生 一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。 建议长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕， TAM的患者 建议长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每 年至少进行1 次子宫B超或内膜活检。 年至少进行1－2次子宫B超或内膜活检。定期检查 子宫内膜— 绝经妇女内膜厚≥6mm， 子宫内膜—彩超 ：绝经妇女内膜厚≥6mm，未绝 经妇女≥12mm就要注意 必要时行刮宫病理检查。 就要注意。 经妇女≥12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。
• 对ER阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险 ER阳性乳腺癌患者， 阳性乳腺癌患者
降低39% 年死亡风险降低31% 降低39%，年死亡风险降低31%，且不依赖于化疗以及患者 39%， 31%， 年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。 年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。
• TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。 TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用 还有减少对侧乳腺癌发生的作用。
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绝经的定义（2010cNCCN） 绝经的定义（2010cNCCN）
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绝经的定义
1． 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后； 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后； 年龄≥60岁 2． 年龄≥60岁； 年龄＜60岁 没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下， 3． 年龄＜60岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下， 自然停经12个月以上，且血E2 FSH达到绝经后水平 12个月以上 E2、 达到绝经后水平； 自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平； 年龄＜60岁 接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗， E2、FSH达到绝经后水平 达到绝经后水平； 4． 年龄＜60岁，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平； 正在接受LH RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经 LH- 类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 5． 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。 6． 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。
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乳腺癌内分泌治疗药物
根据其作用机制可分为三类： 根据其作用机制可分为三类：
• 选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）——与雌激素 选择性雌激素受体调变剂（ ——与雌激素
竞争激素受体: 竞争激素受体:
他莫昔芬（三苯氧胺， 托瑞米芬（法乐通） 他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) ， 托瑞米芬（法乐通） ，氟维司群
TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其≤40岁患者的首选 TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其≤40岁患者的首选； 岁患者的首选； 联合诺雷得可作为高危患者 要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢有效去势后， 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢有效去势后， 使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。 使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
• 芳香化酶抑制剂（ AIs ）——减少体内雌激素的浓度: 芳香化酶抑制剂（ ——减少体内雌激素的浓度 减少体内雌激素的浓度:
可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞 可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（ ）；来曲唑 ）、阿那曲唑 宁得）（第三代） ）（第三代 宁得）（第三代） 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）；依西美坦（第三代） ）（第二代）；依西美坦 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）；依西美坦（第三代）
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第三代芳香化酶抑制剂
• 主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患
者的治疗。 者的治疗。
• 绝经前患者在卵巢功能抑制 （ 应用 LHRH 类 绝经前患者在卵巢功能抑制（ 应用LHRH LHRH类
似物或卵巢切除） 似物或卵巢切除 ） 的基础上可以加用芳香 化酶抑制剂。 化酶抑制剂。
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第三代芳香化酶抑制剂