自由基

氧自由基
一、自由基的产生机理及来源
自由基又叫游离基，它是由单质或化合物的均裂（Homdytic Fission）而产生的带有未成对电子的原子或基团。

它的单电子有强烈的配对倾向，倾向于以各种方式与其他原子基团结合，形成更稳定的结构，因而自由基非常活泼，成为许多反应的活性中间体。

人体内的自由基分为氧自由基和非氧自由基。

氧自由基占主导地位，大约占自由基总量的95%。

氧自由基包括超氧阴离子（O2－·）、过氧化氢分子（H2O2）、羟自由基（OH·）、氢过氧基（HO2－·）、烷过氧基（ROO·）、烷氧基（RO·）、氮氧自由基（NO·）、过氧亚硝酸盐（ONOO－）、氢过氧化物（ROOH）和单线态氧（1O2）等，它们又统称为活性氧（reactive oxygen species，ROS），都是人体内最为重要的自由基。

非氧自由基主要有氢自由基（H·）和有机自由基（R·）等。

（一）自由基的产生
人体细胞在正常的代谢过程中，或者受到外界条件的刺激（如高压氧、高能辐射、抗癌剂、抗菌剂、杀虫剂、麻醉剂等药物，香烟烟雾和光化学空气污染物等作用），都会刺激机体产生活性氧自由基。

人体内酶催化反应是活性氧自由基产生的重要途径。

人体细胞内的黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶和NADPH氧化酶等在进行酶促催化反应时，会诱导产生大量的自由基中间产物。

除酶促反应外，生物体内的非酶氧化还原反应，如核黄素、氢醌、亚铁血红素和铁硫蛋白等单电子氧化反应也会产生自由基。

外界环境，如电离辐射和光分解等也能刺激机体产生自由基反应，如分子中的共价键均裂后即形成自由基。

人体内特定的自由基有不同的来源。

超氧阴离子自由基（O2－·）在其中扮演着非常重要的角色，因为在反应顺序上其他许多活性中间产物的形成都始于与 O2－·起作用。

它是从黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶通过酶的一电子还原作用释放的氧产生的或由呼吸链裂解生成的。

人体利用的氧气中约有1%～3%转化为O2－·。

二、自由基导致的脑及脑血管疾病
1、衰老
衰老过程涉及到许多内外因素,与衰老过程有关的最常见的内源性生化因子是自由基。

老年动物及老年人血清脂质自由基(脂质过氧化物) 水平增高,组织内(尤其脑,肝细胞内) 脂褐素含量增多。

组织内脂褐素含量多少可做为衰老的客观依据之一,其形成与脂质自由基有关。

脂质自由基的分解产物为醛类,它可与蛋白质、磷质和核酸的氨基起反应,使分子发生交联,交联的结果,使蛋白质变性,使酶失活。

这些变性物质被吞噬细胞吞噬,但不能完全消化,结果不断增加细胞内的年色素。

2、动脉粥样硬化及脑血栓
花生四烯酸是细胞膜磷脂的重要组成部分,机体缺血缺氧后,细胞外液中的Ca + + 进入细胞内使细胞膜中的钙依赖的磷脂酶A2 被激活,后者使AA释出,AA 通过环氧化酶途径产生PGH2 (具有自由基性质的活性物质,PGH2 称氢过氧化物) ,后者在血小板微粒体内,在血栓素合成酶作用下,生成血栓素(TXA2) 在动脉血管内皮细胞微粒体内,在前列腺素合成酶作用下,生成前列环素( PGI2 ) 。

TXA2 和PGI2 是2 种作用完全相反的血管活性介质,前者主要为强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂;后者的作用与之相反,当动脉血管内皮细胞受到损害时,PGI2生成减少,TXA2 的量及作用增多增强,导致血管痉挛和促进血栓形成。

此外,AA 通过脂氧化酶途径产生的5 - 过氧化氢花生四烯酸(5 - HPETE) 和脂质自由基强抑制前列环素合成酶的作用,使PGI2 合成减少。

5 - HPETE 尚可激活血小板中的血栓素合成酶,导致血栓形成的恶性循环。

3、脑的再灌流性损害
缺血后再灌流氧自由基的产生,是脑再灌流性损害的根本。

通常情况下,机体自由基的生成与清除能力保持动态平衡。

当缺血时,则清除超氧阴离子和过氧化氢的自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶( GSH - PX) 降低,但在再灌流时自由基反应更为明显。

脑缺血后再灌流氧自由基的产生途径有: (1) 脑缺血时ATP 不被利用,依次降解为次黄嘌呤,同时钙离子激活蛋白酶,使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶,后者使大量堆积的次黄嘌呤产生超氧阴离子; (2) 低血氧时酶自由基积累,再灌流时自身氧化产生超氧阴离子及氧化酶;(3) 再灌流时,硫酸亚铁复合物自身氧化产生超氧阴离子。

此外,再灌流后三羧酸循环尚未恢复,而再灌流却提供了糖酵解所需要的葡萄糖,从而加重了酸中毒,使再灌流区H+ 浓度升高,H+ 与超氧基反应产生H2O2 ,H2O2 在活性铁的催化下产生HO- 。

再灌流时产生的些具有强烈生物氧化活性的自由基,具有损害膜不饱和脂肪酸的作用,其机制为:细胞膜是脂质双层结构,其疏水极存在大量不饱和脂肪酸,在不饱和脂肪酸内存在碳与碳之间的不饱和双带,这就削弱了邻近碳原子的碳酸键,由于不饱和双带内的电子离域作用,在很小的能量下,邻近碳氢键就可以发生反应,氧自由基由此使不饱和脂肪部分激活,在金属复合物特别是铁的参与下,进而引起一系列的自由反应,造成膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化,导致脂膜局部破坏,直至溶解,这些自由基同时也可造成微血管通透性增加及微循环障碍。

HO- 可使磷酸改变活性,膜磷脂释放花生四烯酸,AA在脂质过氧化酸作用下生成慢反应物质及组织胺,使微血管通透性增强。

AA 经过如前述及一系列反应最终生成PGI2 及TXA2 ,缺血后血管内皮自由基阻止PGI2 合成,破坏了PGI2 和TXA2 之间的平衡使TXA2 增高,微血栓形成,微循环出现障碍。

药物作用
一、阿托伐他汀（调血脂）
【药理作用】
调血脂作用及作用机制
降低LDL-C最强，TC次之、TG弱
1、与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性抑制作用，抑制胆固醇合成
2、通过自身调节，增加胞膜LDL受体，使血浆中LDL通过受体中介的代谢途径降解，从而降低血浆TC。

3、非调血脂作用
改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性
抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡
减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小
降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应
抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
抑制血小板聚集
【临床应用】
主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。

亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。

二、阿司匹林
【药理作用】
1）解热、镇痛、抗炎的作用机制
阿司匹林作为一种非甾体类中枢神经系统抑制药，是通过调整机体机能来产生作用的。

阿司匹林主要通过抑制细胞环氧化酶从而抑制前列腺素(Prostaglandin，PG)的合成发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。

（2）阿司匹林抗血小板的作用机制
阿司匹林通过抑制前列腺素(PG)的生成，特别是血栓素A2而发挥其抑制血小板激活和聚集的作用
【适应症】
1、镇痛、解热：可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒和流感等退热。

本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛和发热的病因，故需同时应用其他药物对病因进行治疗。

2、抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的常用药物，用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降，但不能去除风湿热的基本病理改变，也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。

3、关节炎：除风湿性关节炎外，本品也用于治疗类风湿关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。

此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。

但近年在这些疾病已很少应用本品。

4、抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。

也可用于治疗不稳定型心绞痛。

5、儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病）的治疗。

三、氯沙坦（高血压）
血管紧张素Ⅱ受体阻断药
【药理作用】
1 、降血压：选择性阻断AT1受体—阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖、等效应—外周阻力↓；
2 、促进尿酸排泄：抑制肾小管对尿酸重吸收，作用短暂
【临床应用】
高血压。