中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨重点
中药制剂分析含量测定
§1 样品的处理
样品的分离纯化 色谱法（层析法） 键合相硅胶（C18或ODS）：分开脂溶性和水溶性成分 操作程序： ①柱的活化；②上样；③清洗；④洗脱。 洗脱顺序：极性大→小
§1 样品的处理
样品的分离纯化 色谱法（层析法） 大孔树脂 分为极性（丙烯酰胺聚合物 ）和非极性（苯乙烯和二乙烯苯的共聚物）型 非极性型（XAD-2等）：分开脂溶性和水溶性成分 ※ 使用前需要用有机溶剂除去杂质，有时还需用酸、碱清洗
§1 样品的处理
样品处理的主要作用 ✓ 释放被测组分，制成稳定试样 ✓ 除去杂质，纯化 ✓ 浓缩 ✓ 试样形式符合测定的要求
样品处理的主要步骤 1. 样品的粉碎 2. 样品的提取 3. 样品的分离纯化
§1 样品的处理
样品的粉碎 目的——1. 取样均匀 2. 提取完全 粉碎设备——粉碎机、研钵、匀浆机
方法学考 察
提取条件的考察 测定方法与条件的选择
定量分析方法验证
§2 含量测定方法的验证 定量分析方法验证 准确度、精密度 线性与范围 专属性、检测限、定量限 耐用性
§2 含量测定方法的验证
➢
准确度
准确度的高低用误差大小表示。
是指以测得结果与真实值之间的接近程度。
常用回收率试验来表示。（加样回收率）
中药制剂分析 （Analysis of Chinese Preparation）
中药学衔接班
学习目的：
第四章 中药制剂的 含量测定
了解中药制剂分析的样品测定处理方法 1
熟悉含量测定的方法学考察 2掌握中来自制剂常用定量分析方法的运用 3
反映其制剂中有效成分或者毒性成分的 含量
衡量其制剂工艺的稳定性和中药材的质 量优劣
§2 含量测定方法的验证
中成药上市后临床评价的整体设计
中成药上市后临床评价的整体设计王亚锋;刘强;杜敏;任君【摘要】通过对政策、市场和学术等方面的研究,分析中成药上市后临床再评价的现状和需求,归纳和整理当前存在的问题,对中成药上市后临床再评价整体设计的原则和基本思路进行探讨.通过整体设计,可以为中成药的中长期发展建立规划,确定研究周期、研究目标,研究步骤,将学术研究和市场拓展、经费投入等关联起来,从而高效高质的促进中成药的二次开发过程;通过整体设计,可以有效利用社会资源,进一步提高中成药上市后临床再评价的水平和质量,对相关产品的临床再评价提供建议和参考,促使上市后临床再评价更具有客观性、科学性、可行性和可信性.%To analyze the current situation and needs of the post-marketing clinical evaluation of Chinese patent medicine,summa-rize the existing problems,and discuss the principles and basic ideas of the overall design of the post -marketing clinical evaluation of Chinese patent medicine through the study of policy,market and academic research.Through overall design,to establish a mid-dle-term and long-term development plan of the Chinese patent medicine, and to determine the research cycle, objectives and steps.The academic research,market development and funding can be integrated to promote secondary development of Chinese pa -tent medicine efficiently with high quality.The overall design can promote utilization of the social resources effectively,further to improve the level and quality of the post-marketing clinical evaluation of Chinese patent medicine,providing recommendations and references to the post-marketing clinical evaluation of relevant products,and more importantly topromote post-marketing clinical e-valuation moreobjective,scientific,feasible and credible.【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2018(013)002【总页数】4页(P484-487)【关键词】中成药;临床再评价;整体设计【作者】王亚锋;刘强;杜敏;任君【作者单位】世界中医药学会联合会,北京,100101;世界中医药学会联合会,北京,100101;世界中医药学会联合会,北京,100101;世界中医药学会联合会,北京,100101【正文语种】中文【中图分类】R2-03中成药是在中医药理论指导下，按规定的处方和标准制成的具有一定规格的剂型，可直接用于防治疾病的制剂。
《医学统计学》辅导：样本含量的估计
公卫执业医师《医学统计学》辅导：样本含量的估计一、估计样本含量的意义及条件我们在第一节里曾提到重复的原则。
所谓重复，是指各处理组（对照在实验研究中也被看作是一种处理，而且是必不可少的）的受试对象都应有一定的数 量，例数不能太少，所以在抽样调查、临床观察或实验研究中，首先总要考虑样本含量（或叫样本大小）问题。
样本太小，使应有的差别不能显示出来，难以获得正 确的研究结果，结论也缺乏充分的依据；但样本太大，会增加实际工作中的困难，对实验条件的严格控制也不易做到，并且造成不必要的浪费。
所以这里所说的样本 含量估计，系指在保证研究结论具有一定可靠性的条件下，确定最少的观察或实验例数。
但是，样本含量又是个比较复杂的问题。
要讲清在各种情况下估计样本含量的方法和原理，那是很繁杂的。
而且，不同的参考书上介绍的计算公式和工具表往往不一样，以致同一问题所得的结果也可能有出入。
所以，不论按哪种公式或工具表求得的结果，也只能是个近似的估计数。
估计样本含量，必须事先明确一些条件与要求：（一）根据研究目的与资料性质，要先知道一些数据。
例如要比较几组计数资料，先要知道百分数或率；要比较几组计量资料，先要知道平均数及标准差。
这些数据可从以往的实践，预备试验的结果、兄弟单位的经验或文献资料里得来。
（二）确定容许误差。
由于抽样误差的影响，用样本指标估计总体指标常有一定的误差，因而要确定一个样本指标与总体指标相差所容许的限度。
此值要求越小，所需例数就越多。
（三）确定把握度（1—β）。
β是第二型错误的概率；而1—β的意思是：如果两组确有差别，则在每100次实验中平均能发现出差别来的概率。
把握度可用小数（或百分数）表示，一般取0.99、0.95、0.90、0.80、0.50.要求把握度越高，则所需例数直多。
（四）确定显著性水平，即第一型错误的概率（α）。
这就是希望在α=0.05的水准上发现差别，还是希望在α=0.01的水准上发现差别。
α越少，所需例数越多。
中成药上市后再评价基础研究的若干问题
25
2 power of β (μ V )
Control
Model
（1）恢复期评价指标——行为学实验（神经评分）
3 4 0 1
1.8 1.6 ## sham model CTP 15mg/kg CTP 30mg/kg CTP 60mg/kg NBP 70mg/kg BC 7mg/kg ##
1.4
##
神经评分（分）
1.2 1 0.8 *
* *
##
2
* 0.6 0.4 0.2 0
意识及行为觉醒
观察指标
1
对脑损伤大鼠脑电图的影响
2
对脑损伤大鼠皮层锥体细胞 及突触超微结构的影响
3
对脑损伤大鼠脑血管生成 和神经发生的影响
对脑损伤皮层及脑干胆碱神经递质系统的影响 对脑损伤皮层及脑干单胺类神经递质系统的影响 对中枢神经递质作用的共同环节的影响
1
对脑损伤大鼠脑电图的影响
EEG of waking rats
病证结合模型示例2： 证侯人血清药理学研究 方剂的功效是特定方药与特定病证之间相互作用的结果 体外
证侯病人( 血清)
方药(含药 血清)---干 预
刺 激 RAW264.7 细 胞 检 测 Toll样受体（1-9） 细胞因子
一
与“开窍醒神”功效相关 的生物学指标
1.不是中枢兴奋与镇静 2.终点指标:脑功能的改善 促清醒(脑电图)-----模型:感染中毒性脑损伤 缺血或出血性脑损伤等 3.主要作用环节:突触结构、神经细胞保护、神经发生和 血管新生
中药研发和评价技术平台
探索符合中医药特点的研究方法，构建现代新药发现和评
价的技术体系
– 基于中医理论和临床特点的现代中药新药发现模式
以再评价为契机的中药上市后系统研究
以再评价为契机的中药上市后系统研究[收稿日期]2022-07-21[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项（2022Z某09502-030）[摘要]中药上市后的研究是从应用到机制的系统研究，既要开展宏观的临床评价，又要以此为切入点开展微观的机制研究，而后再将机制研究的成果应用于临床，形成良性循环。
这一系统的研究需跳出中医药学科的领域，以大科学的思维开展多学科合作来完成，应建立多学科的研究团队，切实发挥产学研联盟和多学科联合体的作用，寻求新型的举国体制，建立适宜的机制以保障其运行。
[关键词]中药上市后再评价；系统研究；机制研究；运行机制中医药是农业文明的产物，具有人文和自然的双重属性，具有非线性、不确定的特征。
近年来中药的研究，很大程度上是在克服这种不确定性。
有些工作取得了很好的效果，比如针对种质资源、土壤墒情、工艺设计、质量控制等的过程管理；但也要看到，有些不确定性是无需克服甚至可以加以利用的，比如对临床定位无止境的探索，这是自然的混沌，那么就是蕴涵临床价值的所在。
这是中药的原创思维，要通过上市后再评价挖掘其潜力，弘扬其优势。
与上市前严格针对药品自身的研究不同，中药上市后再评价就是要针对中药的使用问题展开研究。
这是中药产生临床效益的最后一环，也是最重要的一环。
中药自然混沌的特性，决定了中医药学人们要好好研究药品的使用问题，也就决定了中药上市后再评价的重要性。
但是，上市后再评价不是上市后研究的全部内容，而只是其宏观的部分。
上市前的研究是从机制到应用，上市后的研究是从应用到机制。
评价药物在不同人群、针对不同疾病/证候、应用在不同的治疗方案中的有效性、安全性和经济学性质，是知其然；以此为切入，开展微观的机制研究，搞清楚为什么会有这样的有效性、安全性和经济学性质，是知其所以然。
既要知其然，又要知其所以然，这样才能形成良性的回馈和循环。
上市后的研究，要将宏观与微观相结合，使应用研究与机制研究相辅相成，相互促进，才能将品种做大做强。
中药上市后再评价临床研究思路课件文稿演示
真实世界的问题
没有做血管内超声检查的患者能强化降脂吗？ 肝功能不好的患者能强化降脂吗？ 中国人群能强化降脂吗？ 强化降脂的潜在危险是什么？ 强化降脂的实际临床应用情况怎么样？ 为什么医生不能全面接受和应用循证证据？
关于CER
20多年前，美国国家卫生理事会提出CER。 07年, 美国国会确定以CER作为医疗卫生改革的主导方向。 09年2月，奥巴马签署恢复和再投资法案，启动比较效益研究。
中药上市后再评价临床研究思 路课件
中药上市后临床再评价
PER 研究: PER（Pharmacoeconomic Research，药物经济学研 究），包括成本-效益分析、成本－效果分析和成本－效用分析。 理论升华: 一个大品种，企业重点药物，理论升华具有重大意义，可 以丰富药品内涵，更能促进中医发展 。如通心络胶囊与络病理论。
我们的经验: 松龄血脉康胶囊上市后再评价研究：（1）CER 研究； （2）RCT研究；（3）理论提升-肝风病 。传统中成药临床再评价 研究具有更重要的意义。
2
王国维《人间词话》
昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路 （经验时代）
衣带渐宽终不悔，为伊消界）
USA） 国际GRACE合作中心（Center for Outcomes
Research, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA） 数据核查、疑问和定期稽查
GRACE研究成果
Global Registry of Acute Coronary Events
CER研究方法
实用型临床试验( pragmatic trials) 自适应性设计( adaptive designs) 临床登记注册( clinical registries) 目前美国主张使用注册临床资料( clinical data registries) 的方式来
中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨重点
中国中药杂志China Journal of Chinese Materia Medica厶“扣 *灯(1 一匕)于Z-Jpl)- p” K "(1")K+ R第36卷第8期2011年4月Vol 36,lssue 8Apri,l2011gram,BCDSP),该计划主要是研究医院内处方药的[12]潜在ADR。
利用医院集中监测，可以获得比自愿报告更详细、更完善的用药信息，可以计算出药品ADR的发生率,可以全面考察某个中药品种上市后公式中,R, , ,Z1-和Z1-的代表意义与队列研究相同,p是对照组中某暴露因素的暴露率,K 是对照组与病例组研究例数的比值。
与一般上市前的临床试验样本含量在500~2000例相比,大多数上市后队列研究包括至少1万例暴露者,这需要非常大的目标人群，而病例对照研究可能需要相对少得多的样本,但一般也需要从等同于队列研究的目标人群中选择出病例组和对照组[9]在广大人群中应用的安全性，为临床合理用药提供科学依据。
近年来，国内也开展了一些中药上市后医院集中监测研究，样本含量普遍偏大，如吉林省药品评价中心开展的参麦注射液上市后医院集中监[13]测，样本含量为2000例。
热毒宁注射液的医院集中监测研究从2006年9月开始,至2008年1月结束，原计划在江苏省范围内完成1万份病例的收集，实际完成了11707 例。
但是，医院集中监测不能及时了解新上市中药的ADR发生情况,不能准确地了解不常用药品的ADR,对于不常发生的ADR,特别是迟发性ADR,更是很难发现。
3 有效性再评价试验的样本含量估算中药上市后临床有效性再评价的研究重点在于：？进一步明确中药的临床用药剂量和疗程及其使用方法;#在实际应用中验证中药新的功能主治。
在评价中药在广泛人群中应用的治疗效果（effec tiveness时，实用性随机对照试验（pragmaticran domizedco ntrolledtria,IPRCT）由于相对宽松的纳入和排除标准而显得更符合研究目的。
中药行业中的药物临床试验与评价
中药行业中的药物临床试验与评价中药作为我国传统的药物疗法，拥有悠久的历史和深厚的文化底蕴，世界各地对中药的研究和应用也越来越广泛。
在中药行业中，药物的临床试验与评价是确保药物安全性和疗效的重要环节。
本文将探讨中药行业中药物临床试验与评价的现状和重要性，并介绍其相关的方法和指标。
1. 中药药物临床试验的现状中药药物临床试验是验证药物安全性和疗效的重要手段，在我国中药行业中得到广泛应用。
目前，中药药物临床试验主要采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，以确保结果的可靠性。
临床试验可以分为四个阶段：药效评价前期研究、药效评价初期研究、药效评价中期研究和药效评价后期研究。
每个阶段都有严格的试验设计和执行要求，以保证结果的准确和可信度。
2. 中药药物临床试验的重要性中药药物临床试验的重要性不言而喻。
首先，中药药物临床试验可以评估药物的疗效和安全性，为临床应用提供依据。
其次，中药药物临床试验可以帮助中药行业识别和剔除无效或有害的药物，确保患者的用药安全。
此外，中药药物临床试验还为中药行业的创新和发展提供了支持，促进行业的繁荣和进步。
3. 中药药物临床试验的方法（1）试验设计：中药药物临床试验的设计需要考虑到实验组和对照组的选择、样本容量的确定、随机化和盲法的应用等因素。
合理的试验设计可以保证结果的可靠性和科学性。
（2）试验指标：中药药物临床试验的指标包括主要疗效指标和次要疗效指标，如疾病的缓解率、生活质量的改善等。
此外，药物的安全性评价指标也是不可忽视的，如不良反应的发生率、死亡率等。
（3）试验执行：中药药物临床试验需要严格按照试验方案进行执行，包括药物的给药途径、剂量的确定和治疗周期的安排等。
试验执行过程中需要对患者进行监测和记录，确保数据的可靠性。
4. 中药药物临床试验的挑战与未来展望中药药物临床试验面临着一些挑战，如中药复方的研究难度大、药物临床试验的费用高昂等。
然而，随着中药行业发展的不断推进，相信这些挑战将逐渐克服。
中药临床再评价
中药临床再评价与学术营销第一章中药临床再评价概述中药上市后临床再评价是指根据国家相关法规，对已批准上市的中药开展临床实际应用情况下的广泛人群的安全性、有效性、药物经济学的评价，促进临床合理用药，为中药的风险收益评估提供临床证据。
2001年新修订的《药品管理法》第三十三条将新药审评和药品再评价并列为国家药品监督管理部门的两项重要职能工作。
第一节中药临床再评价的必要性与存在问题一、中药上市后临床再评价的必要性1、由于药品上市前的研究存在着局限性，例如药理学和毒理学试验存在人和动物属性差异；2、上市前的临床试验对象X围较窄，未能反映老人、儿童、妊娠妇女与兼有其他疾病的特殊人群；3、上市前临床试验观察病例数相对少，难以发现发生率为0.1%的不良反应；4、试验周期短，难以发现迟发性或长程滞后的不良反应等。
因此，药品上市后临床再评价成为上市前评价的补充和完善。
二、中药上市后临床再评价存在的问题1、缺乏充分的论证（1）概念不清晰企业对“循证医学”、“学术推广”、“安全性再评价”、“主动监测”、“药物经济学”等概念认识不清晰，以致错误理解。
（2）目标不明确企业发起、自助和开展上市后再评价项目，总的目标是拉动销售，巩固或提升市场地位。
然而针对某一特定产品时，企业的具体目标常不明确，即企业不清楚通过临床再评价要获得什么样的结果，以与再评价结果能够对市场和销售起到哪些方面的帮助。
（3）临床定位不准确企业未对产品的特点与优势进行充分挖掘，再评价研究没有针对产品的特点和优势进行，并且未对产品临床需求进行充分的市场调研、分析和论证，从而导致临床定位不准确。
（4）项目论证不充分企业对临床需求分析不充分，目标不符合临床需求或缺乏针对产品适应证X 围的全面分析，对产品适应证领域的各种学术观点缺乏全面的掌握，对适应证相同的其他产品的地位缺乏了解。
2、缺乏系统思考与整体计划（1）研究目标过大、过高、过泛确定目标要准确、集中、切合实际。
中成药治疗冠心病上市后再评价的研究进展
•综述•中成药治疗冠心病上市后再评价的研究进展张津菊姚魁武【摘要】近年来，中医药治疗冠心病在上市后再评价研究方面取得一定进展,通过检索相关文献对中成药治疗冠心病上市后再评价的评价体系、评价方法展开分析，介绍常用的评价方法有临床试验与真实世界研究、冠心病生存质量量表、安全性评价独有的不良反应监测方法和因果关系判定法、以成本效果分析法为代表的药物经济学评价方法及中成药质量评价方法等，发现仍需建立并完善符合中医药特色的疗效与安全评价体系，中成药质量控制也需得到解决,保证药物疗效一致性,促进临床合理用药。
【关键词】冠心病；中成药;上市后再评价【中图分类号1R547.4【文献标识码】A中成药上市后再评价是运用最新中医药技术成果和学术水平,从临床、中医理论、现代医学、中药药理学、药剂学、药物流行病学、药物经济学、质量等方面对已批准上市的中成药在临床应用中疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用效益等是否符合安全、有效、经济的原则做出科学评价，以促进临床合理用药3］。
国家基本药物目录收载的中成药品种数量达268种，其在冠心病的治疗中,能有效改善临床症状、提高生活质量，并在预防冠状动脉介入术后再狭窄、防治再灌注后无复流方面突显优势［2］o然而药品上市前临床研究的局限性和上市后临床应用的不确定性，决定了对其不断地从有效性、安全性、经济性、质量进行上市后再评价，从而保证患者用到优质优效优价的中成药。
3中成药治疗冠心病上市后再评价的评价体系建立体现中医药治疗冠心病优势的评价体系是一个相对复杂的工程，既要体现中医药理论和治疗原则，又要借鉴现代医学的评价理念和方法。
有效性评价是一个关键和核心的问题，其主要对中成药在广大人群中应用的有效性、长期效应和发现新的适应证以及临床疗效中存在的可能影响药品疗效的各种因素进行有效性再评价3］。
近年来，多维度的中医疗效评价体系受到更多学者们的关注。
D0R3.13935/j.akk?ze.410443基金项目：国家自然科学基金面上项目(81875375)；国家重点研发专项项目(2617YFC1708773)作者单位：中国中医科学院广安门医院4匕京100053通信作者:姚魁武,Email:paoduiku@ 濮润等⑷认为对于传统中成药应建立以证为导向的循证药学评价体系；罗智博等3］以系统论为指导,将模糊数学引入中医临床疗效评价体系；郭家娟等3］从中医心病的内涵及外延探讨并构建以“三层四维”为框架的冠心病中医临床疗效评价体系;王阶3］分别从常规的“病”、中医的证候要素、主要结局指标、患者报告结局、安全性和卫生经济2个方面，构建中医治疗冠心病心绞痛的病证结合疗效评价指标体系，进而构建冠心病心绞痛中医疗效综合评价体系。
中药上市后再评价关键问题商榷
・药事管理・中药上市后再评价关键问题商榷谢雁鸣,田峰3(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)[摘要] 由于中药上市前研究目的比较单纯、试验人群范围较窄、临床试验病例数有限、用药条件控制较严格、用药时间较短等,很难得出药品全面的安全性和有效性数据,这不利于药品上市后的合理安全应用。
安全性再评价是中药上市后再评价的首要环节,包括中药不良反应/事件的报告、监测和评估3方面,必须采取严格的规范措施。
有效性再评价仍然是中药上市后再评价的重要内容,包括临床适应病证、剂量和疗程的再评价,这是保证用药安全性的重要前提之一。
同时,要关注中药在特殊人群中应用的安全性和有效性,高度重视中药注射剂的上市后再评价,以及采取合适的研究方法开展再评价研究。
国家药品管理部门要加强管理和监督,制定和健全中药上市后再评价的政策、法规和技术标准,使相关工作的开展有法可依、有理可循。
[关键词] 中药;上市后再评价;安全性;有效性[稿件编号] 20091229010[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X095022030)[通信作者] 3田峰,Tel:(010)6401441122806,E 2mail:tianfengzzz@1261com[作者简介] 谢雁鸣,研究员,博士生导师,从事中医临床疗效评价和中药上市后再评价研究1 中药上市后再评价的现状和必要性随着人们健康意识的日益提高,中药的临床疗效和安全性成为社会普遍关注的问题。
我国《药品管理法》第三十三条明确规定:国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员,对新药进行审评,对已经批准生产的药品进行再评价[1]。
但由于中药在上市前临床研究过程中,受到临床试验病例较少、研究时间短、受试人群范围窄、用药条件控制较严、临床试验观察指标局限等诸多因素的限制,使得中药上市前的有效性和安全性评价内容不充分[2]。
因此,在中药上市后的实际应用过程中,不良事件(adverse events,AEs )和不良反应(adverse drug reacti ons,ADR s )时有发生,给患者造成伤害的同时,也严重地制约了中药产业的健康发展。
中药学中药新药临床试验中有关疗效评价若干问题的思考
中药学中药新药临床试验中有关疗效评价若干问题的思考【摘要】伴随着近些年中医学技术的持续性发展以及临床药理学研究促使许多中药的临床用药价值得到了充分的挖掘，临床中关于中药的疾病治疗案例不断增多，其中临床试验也在不断的增加。
想要更好的保障中药新药的临床试验结果可靠性，就必须做好试验疗效评估的针对研究，明确具体的试验要求，提高对于中药新药的药效理解。
对此，为了进一步推动中药学持续发展，本文简要分析中药学中药新药临床试验中有关疗效评价若干问题的思考，希望可以为相关工作提供帮助。
【关键词】中药学；中药新药；临床试验；疗效评估；相关问题0.引言中药主要是将中药材当做是原材料，以中医学理论作为指导，根据相应的处方和工艺技术进行加工的制剂，随着近些年中医药技术的研究不断深入，中药在临床中的应用优势越发突出和明显，其主要优势在于无毒副作用以及疗效独特，被医疗领域广泛应用。
临床中所有的中药新药都需要通过临床试验，通过试验确保后续药物临床使用时的安全性，同时为临床用药提供合理、规范的用药指导。
对此，探讨中药学中药新药临床试验中有关疗效评价若干问题的思考具备显著实践性价值。
1.临床试验方案问题在中药新药的试验设计方面往往无法全面性的评估试验方案的可行性与科学性，经常会出现提升试验方案的理论科学方式但是不重视临床试验的具体操作可行性。
例如，在部分研究中认为一种中药新药对于上呼吸道感染具备一定治疗作用，对于发烧可以达到较好的治疗效果[1]。
为了进一步提升药物对于患者的影响，制定了让患者间隔2小时的自我提问检测，这一种步骤的设计虽然可以实现对患者体温的全程化记录，但是却忽略了具体的操作可行性，患者很难准确且规范的测量自己的体温，特别是在夜间很难实现。
但是，如果这一步骤更改成为医护人员对患者间隔2小时进行测定，也会呈现出新的问题。
为了更好的保障中药新药的临床用药适应性，临床中试验的参与人员数量比较多，所以医护人员对所有患者均提供2小时间隔的体温检测无疑会成为一个工作量庞大的工作模式，人员、经费方面的难度较高，导致具体试验方案无法实施。
中成药上市后再评价方法学的研究进展
中成药上市后再评价方法学的研究进展贾福运1,高晟玮1,张 茜2,徐 强2摘要 目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,通过检索近年来相关文献发现中成药上市后疗效评价方法中常以随机对照㊁真实世界㊁巢式病例-对照㊁病症结合及系统评价为主,同时中成药上市后的不良反应㊁质量及经济性评价也在推动中成药临床中的推广㊂符合中医药特色的评价方法仍需进一步完善,通过对中成药上市后评价方法学的研究进行梳理和总结,旨在为今后合理运用评价方法提供参考㊂关键词 中成药;评价方法;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.02.016 中成药上市后再评价方法是指中成药被批准上市后所进行的临床评价研究,其评价应基于药物有效性及安全性评价,通过中医理论㊁现代医学㊁不良反应㊁流行病学㊁药物质量学㊁经济学等多维度对上市后药物进行评价,以扩大对上市后中成药在各维度的认知㊂随着我国中医药医疗保健体系的不断完善,研究者对中成药上市后疗效评价㊁不良反应㊁药物质量等问题关注度增高,合理㊁有效的中成药上市后再评价方法学研究对临床有效用药具有指导意义,现将近年来关于中成药在上市后的评价方法进行总结㊂1 中成药在上市后的常用疗效评价方法1.1 随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )与真实世界作为目前国际上医学研究领域干预评价治疗措施的金标准,RCT 研究凭借样本量大㊁多中心㊁前瞻性的研究方式成为药物评价的最佳方法,同时也被视为临床疗效评价的金标准㊂RCT 研究以延长中成药上市后的服药观察时间的方式,用来获得上市后药物的远期疗效情况,但是由于纳入与排除标准的严格性,往往部分研究无法及时反映出临床实际情况[1]㊂而近年来真实世界研究(real world study ,RWS )被医学领域广泛关注,RWS 可运用流行病学方法,在真实的临床或社区等环境下,归纳整理出多种数据,进而评价某种药物或治疗措施对于病人真实疗效的方法学研究,同时也是一种对传统临床疗效评价模式的新证据研究方法[2]㊂马融等[3]选用随机㊁双盲双模拟及阳性药物平行对照方法对疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的基金项目 国家重点研发计划项目(No.2018YFC1707404)作者单位 1.天津中医药大学(天津300150);2.天津中医药大学第二附属医院(天津300150)通讯作者 徐强,E -mail :**********************引用信息 贾福运,高晟玮,张茜,等.中成药上市后再评价方法学的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(2):297-301.效果进行研究,以中心分层的区组随机模式,依托1家临床负责单位,与全国其他11所医疗机构共同协作的方式,减少了在病人纳入过程中区域性偏倚问题,研究得出在疾病痊愈率㊁退热率方面疗效优于对照组(双黄连颗粒)㊂同样李洪皎等[4]采用RCT 研究观察抗病毒口服液治疗成人感冒临床疗效,但区别于以往的RCT 研究,该试验是以病人为核心,采用阶递进的方式设置中医临床疗效的 证据链 ,即首先对所需评价的药物中所包含的研究背景及研究基础进行综合分析,如抗病毒口服液,在访谈中获知临床医生常习惯增加药物使用剂量,且未见不良反应报道,本研究在对药物安全性及有效性进行上市后再评价的基础上,同时进行了药物最佳剂量探索㊂于明薇等[5]对于紫龙金片辅助治疗肺癌病人中采用RWS 评价方法,较既往收集常规诊疗数据(院内电子病历)及以研究目的为主㊁病人主动提供所收集的数据(院外诊疗信息㊁生活质量等)不同的是,本研究仅提取了医院管理信息系统(hospital information system ,HIS )信息,在一定程度上增强了研究过程中可变量信息的准确性,但该研究评价方法常需医患之间具有良好依从性[6-7]㊂此外,对于一些含有毒性成分或配伍禁忌的中成药,除常规收集诊疗数据外,可借助于病人登记数据的观察性研究(REGOS )平台着重进行安全性检测和评价[8]㊂值得一提的是,在单组队列研究中需对专药建立注册登记库(如双黄连注射剂)时,由于目前临床缺少对照性药物,可纳入治疗同类疾病措施的病人,且选择其对应药物,但目前此方法的可行性值得深入思考[9]㊂1.2 巢式病例-对照研究(nested case -control study ,NCCS )病例-对照研究(case -control study ,CCS )是一种以探索病因的流行病学研究方法为主的回顾性研究,是用于比较患病与未患病人群暴露于某类危险因素的百分比差异,同时分析统计危险因素是否与此病存在一定联系[10]㊂随着医学流行病学的不断发展,病例-对照研究也衍生出新型的研究方法,目前以NCCS最为突出,相比于传统研究方法,NCCS不将队列内所有的资料当作研究对象,在减少了研究成本的同时也降低了偏倚风险[11]㊂李敏等[12]采用NCCS研究设计和Logistic回归分析的统计方法,将性别相同㊁年龄相仿的病人按照1ʒ4进行匹配,对上市后丹参川芎嗪注射液引起过敏反应的相关因素进行了探索㊂此外,王安铸等[13]采用同样的研究设计方案,探索醒脑静注射液上市后过敏反应的影响因素,研究发现,在临床中使用药物时应着重注意病人的合并症㊁联合用药㊁住院天数及诊疗周期㊂张广辉等[14]采用NCCS与少数类样本合成过抽样技术(SMOTE)算法相结合的方式分析上市后注射用灯盏花素安全性,并在抽样后采用二元Logistic回归模型对数据进行分析得出,临床中对男性合并肾炎及糖尿病病人在联合用药中含有呋塞米时,应谨慎使用注射用灯盏花素,以免引起肾功能损伤㊂谭超等[15]采用处方序列分析与NCCS相结合的研究方式筛选出注射用血栓通疑似联合用药过敏反应,并对其危险因素进行了分析㊂1.3病症结合疗效评价方法病症结合的临床疗效评价方法是目前能够充分证实中医经典名方中医案证据㊁临床特色经验的评价方法,同时也是西医诊治方式与中医辨证论治的结合,在现代研究临床疗效评价体系中,能推动建立合理㊁有效的临床证据报告及评价方法,对临床研究中的 证据链 进行整理归纳,有利于反映病人的疾病状态[16]㊂病症结合评价方式主要运用在对经典名方的研究体系中,其中基础文献考证是经典名方上市后进行评价的重要基础,对于持续研发该药品且对研发的安全性及有效性方面具有重大指导意义[17]㊂王新陆等[18]认为应 以证为载体 来链接经典名方上市后与临床疾病的关系,采用分层抽样技术,使用Z-score和自然对数转换模式,将统计数据转换成为符合统计分析及数据挖掘的形式,建立起以 病-证-症 相结合的数据库,在验证风险效能时,运用有㊁无监督学习2种预测算法,合理规划预警模型,确定疾病在发生时的高危因素和疾病加重因素㊂闫奎坡等[19]提出对中药复方进行上市后循证生物系统研究策略,应从中医经典古籍㊁系统评价㊁质量控制等多角度㊁多层级对中药复方进行深入研究㊂此外,在药物研发阶段,可转化医学视角去探索中药复方物质基础研究,并运用指纹图谱等技术和一测多评法合理调控质量,将代谢组学技术融入中药复方研发中,为上市后中药复方的质量把控提供有效支持[20-22]㊂1.4系统评价方法系统评价方法是指针对临床中的具体问题,通过整理目前最全面的临床资料及研究进展文献,运用系统㊁综合的方法进行检索得出最佳结论,系统评价方法可以对临床药物上市后的临床有效性㊁安全性等进行系统评价,并且该方法能有效提供临床研究基线资料,对中成药临床定位研究中的方法及步骤提供导向作用[23-24]㊂章轶立等[25]对近年来仙灵骨葆胶囊上市后的安全性进行评价发现,该药物总体安全性直接证据等级较高,但目前研究中尚未对上市后安全性中的机制进行深入研究,且缺少前瞻性的临床观察性研究㊂郭恒昌等[26]系统评价了上市后复方丁香开胃贴治疗儿童功能性腹痛的有效性及安全性,发现复方丁香开胃贴在改善腹痛程度方面效果优于对照组(模拟贴),且未发现有临床症状及实验室指标的异常改变㊂Zhang等[27]系统评价了上市后注射用丹参多酚酸盐联合西医常规治疗的安全性,指出该类药物不良反应程度较低且耐受性较好,并且研究中发现在静脉注射时,滴速过快为导致不良反应产生的重要因素㊂2不良反应评价方法2.1临床监测法临床监测法是指医疗机构对于上市后中成药在临床中的使用情况进行主动或被动监测,以获得第一手真实资料,从而分析出药物不良事件(adverse drugevent,ADE)和药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)[28]㊂其中医院集中监测是目前最常用的检测方式,是指能在短期内快速对大量病例进行信息采集,对某类药物的ADR及使用情况的详细记录,可有效提升临床研究效率,属于安全性主动监测方法,是药品在上市后安全性再评价的重要方式,同时也是当前评估临床中成药安全性的常见方法之一[29]㊂王嘉麟等[30]对上市后乌灵胶囊采用多中心前瞻性㊁单臂医院集中监测,偶见ADR集中在消化系统,未见严重的ADE,其中乌灵胶囊ADE㊁ADR发生率分别为0.63%及0.50%,且尚未发现药物与ADR之间的相关影响因素㊂此外,崔鑫等[31]在医院集中检测模式基础上,采用注册登记式医院集中监测法对上市后舒筋健腰丸的不良反应进行评价,运用分层分析的方式分析出ADR的影响因素,并且以SOMTE抽样联合Logistic回归的方法分析出临床中哪类常用药物更可能导致ADR的产生㊂2.2临床试验临床流行病学评价方法中常见的队列研究㊁CCS及RCT等方法均能评价上市后药物的不良反应㊂尽管RCT研究为当前临床疗效评价的金标准,但在药物安全性及不良反应评价中,因受制于研究实施难度及伦理学干扰,无法客观反映出上市后药品的真实ADE 及ADR㊂秦祉祎等[32]以回顾性队列研究的临床评价方法分析在常规治疗基础上单用或联用活血化瘀类中药注射剂的治疗方案对冠心病疗效和安全性的影响,结果表明,单用活血化瘀类中药注射剂能更加有效降低ADR发生率㊂李艳[33]基于真实世界研究对四川省18所医疗机构进行丹红注射液安全性评价,结果表明该类药物中ADR报告数量在近年来呈递增趋势,其中对ADR影响较大的危险因素包括药物的输注速度㊁结缔组织病等㊂2.3因果关系判定法因果关系判定法是运用在评价导致药品产生不良反应的可能性,为ADR研究报告中的重要组成部分㊂目前国内外领域中常见的ADR因果关系判定方法包括世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法(简称WHO-UMC评定法)㊁药品不良反应监测中心制定的判定准则(简称卫生部评定法)及诺氏(Naranjo's)评估量表法等,目前我国对中成药上市后的因果关系判定常运用卫生部评定法,将ADE及ADR报告中的关联性采用6级评定法进行关联性分析[34]㊂廖小娟等[35]采用横断面调查方法,随机抽取湘雅医院和湖南省中医院使用中药注射剂病人,分析发现,以因果关系判定为 很可能有关 和 可能有关 中药注射剂ADR计算,中药注射剂所导致的ADR发生率仅为1.6%,超说明书使用和联合使用中药注射剂将会提升ADR的发生率,且与ADR的发生率成正比㊂2.4不良反应信号评价ADR信号在整理既往所发生的ADR报告的基础上,探求可疑药品使用情况及可疑ADR发生的关系,是正确评估药品安全性及不良反应的重要措施㊂目前基于大数据下的信号挖掘算法主要分为比例失衡分析算法㊁Logistic回归建模算法㊁关联规则挖掘算法3类,此外聚类分析和决策树等算法也逐渐被运用到药品不良反应信号评价中[36]㊂崔盈盈等[37]整理血塞通注射液以往ADR数据报道,采用Clementine软件中的Apriori关联规则算法对临床数据进行挖掘,分析得出临床用药因素㊁病人自身体质差异及血塞通注射液共同作用下导致ADR发生㊂李志优等[38]采用决策树的信号挖掘算法,分析出艾迪注射液的ADR与药物剂量最为密切㊂李春晓等[39]提出通过将定量数据和定性资料进行整合的方式,同时借鉴混合方法研究,从而创建中成药上市后安全性综合评价方法㊂3中成药上市后的质量评价方法3.1指纹图谱法在中成药上市后的应用基于目前中成药中的有效成分尚未完全被挖掘的情况,指纹图谱法能综合分析及评价中成药的整体质量,并且能从中成药 多成分 的角度创建出的一类质量把控方法[40]㊂张雪等[41]采用超高效液相色谱建立 基准样品 指纹图谱方法,对上市后小柴胡颗粒中含量的质控指标进行质量评价㊂赵芳等[42]建立基于核磁共振氢谱(proton nuclear magnetic resonance,1H-NMR)指纹图谱分区相似度质量测评法,分析出丹参注射液的1H-NMR光谱相似度评价方法能有效反映该药物批间不同类别成分的波动,为丹参注射液的质量把控提供了有效的评价方法㊂李正等[43]采用指纹图谱与网络药理学相结合的质量评价方式,通过对舒筋活血片中潜在质量标志物(Q-marker)进行预测分析,为提升该药的质量控制水平提供了科学参考㊂3.2一测多评法(quantitative analysis of multi-components by single marker,QAMS)在中成药上市后的作用QAMS能通过测定中成药中某类具有代表性的成分(对照品易得),即借助相对校正因子可以推算出多种成分,可有效解决在质量分析时对照品短缺的困境[44]㊂刘晓霞等[45]基于高效液相色谱特征图谱和QAMS相结合的方式对淫羊藿配方颗粒质量进行评价,反映了该药的内在质量,为淫羊藿配方颗粒的质量把控提供了有效方法学支持;同时,郑正等[46]也采用相同的方式对血府逐瘀胶囊中成分的含量进行质量把控,能够科学且客观地对血府逐瘀胶囊的内在质量进行评价,且能节约对照品,提升研究中的检测速度,降低研究成本㊂3.3对照制剂在中成药上市后的应用㊂对照制剂主要运用在中成药的质量把控方面,用于评价产品在投料时的真实性(原材料在投放时的准确性)和投料量的可靠性(原材料投料时精准用量)[47]㊂查祎凡等[48]引入对照制剂采用气相色谱法(gas chromatography,GS)对牛黄清胃丸中相关成分进行限量检查,为考察上市后牛黄清胃丸中冰片在药物生产中的转移率和存储中的损失率提供了客观的标尺㊂林敬开等[49]将对照制剂作为参照药物,并与多组分含量测定方法进行结合,为建立上市后复方丹参片质量评价提供新的借鉴和参考㊂4中成药上市后经济性评价方法药物经济学评价是决定药物是否可以进行临床治疗推广的重要步骤,该评价方法包括成本效果分析研究法㊁成本效益分析研究法㊁成本效用分析研究法以及最小成本分析研究法4种[50],目前国际医学领域中常用的评价方法是成本-效果分析(CEA),即以增量成本效用比(ICER)为衡量指标,分析比较试验组较对照组在多占有1个效用单位的情况下所额外花费的成本[51]㊂王晓梅等[52]在降脂通络软胶囊治疗原发性高脂血症的研究中采用CEA评价方法对ICER进行分析,采用将试验组(降脂通络软胶囊)价格和效果中关键变量上下调整10%的方式进行单因素及概率敏感性分析,结果发现,与同类产品对照组(蒲参胶囊)药物相比,两组相比的ICER为-1345.43元,即试验组提升中医证候疗效/单位,则经济成本可节约1345.43元,表明试验组经济性显著,可减轻病人经济负担㊂此外,张利丹等[53]对木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变同样运用CEA评价方法对药物进行经济学评价,并且采用决策树模型方式评价两种不同治疗方案在短期内治疗周期中的经济性,发现相较于常规西药,木丹颗粒+西药治疗的方案更加具有经济性㊂5小结与展望与西医学上市后临床再评价不同,中成药上市后再评价是以中医药理论为指导,强调个人及社会对药物的整体反应㊂中成药上市后再评价不仅要注重病人临床有效率㊁不良反应以及理化检查等客观指标,还应根据中成药药物特点,关注中医药整体观念对病人生存质量的提升㊂目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,但仍处于起步阶段,中成药上市后再评价方法中存在的问题:1)由于真实世界再评价研究中所收集的数据难免会存在混杂㊁残缺等问题,在整理信息时常会与首诊医师诊断不符,影响结果分析,因此应制定疾病信息收集标准和准则,建立 实施-推广-应用-检测-评价 等多维度机制的良性循环;2)若拟评价的中成药是院外处方或有罕见不良反应,通常在医院电子病历系统无法收集,则可考虑开展主动前瞻性收集整理此类数据;3)对于病症结合评价研究应对既往医疗数据中医证型的完整性进行评估,如需构建前瞻性病人注册登记平台,可选用国际疾病分类编码(ICD-11)进行中医病症相关信息的收集;4)中药注射剂的ADR 报道比例在中成药ADR报道中占比较高,其成分的复杂性导致检测结果的可信度偏低,因此对检测方法的进一步改进应作为接下来不良反应评价的研究重点;5)由于中成药目前缺乏质量控制数据,进而出现上市后药物品种不一致,因此,可建立基于中成药主要药效物质㊁关键靶点的质量化学及生物评价,并可借助人工智能,从而建立与临床疗效相互关联的中成药质量评价方法学㊂参考文献:[1]于丹丹,谢雁鸣,廖星,等.‘中国中药杂志“发表随机对照试验方法学和报告质量评价研究[J].中国中药杂志,2018,43(4):833-839.[2]ZHOU Y L,ZHANG X,RUHAN R H,et al.Could"triple-therapy"considered as a novel-optimal treatment model for acute bipolardepression?A prospective real-world research in China[J].Journal of Psychiatric Research,2020,131:220-227.[3]马融,胡思源,李新民,等.疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的上市后再评价[J].药物评价研究,2018,41(4):513-518. 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中药注射剂有效性与安全性临床再评价试验设计的思考
4. 几种关系的思考
• 观念：上市后是临床研究的结束？或 开始？
• 上市后再评价是一个发现问题解决问 题的循环过程。但每一步，都是认识 的深化和对用药人群负责的体现
几个关系
• 1.中药注射剂的发展机遇与挑战前所未有
使用人群 适应症 规范使用 作用机制
• 2.长期任务与阶段目标
计划性
• 3.有效性与安全性的相关性 Ratio 两者兼顾
• 无因筛查与有因研究 不良事件 肝肾损害
• 关键：观察项目中尽量包含可能的风险因 素或风险因素的组合，说明书用法、用量 、用药形式、相互作用、特殊人群等内容
IgE介导的超敏反应机制
成本与效益的权衡
• 药物流行病学研究的成本包括研究本生的成本和 机会成本。 • 研究成本包括经费、精力和时间等。 • 机会成本是完成该项研究后可能剩下的其它研究 所产生的成本。它可能认定某项不良结局与所研 究的药物有关，而事实上该药物并没有导致这个 不良结局。它可能提供药物安全性虚假的再证明 。
True -
False +
False -
Account for known failure sources (prior information) in clinical trial design
2.4 中药注射剂的临床定位与优势
• 不同于一般的其它途径给药的中成药 • 比较优势？ • 必要性？
目前中医药临床试验需要思考的问题
• 临床试验的目的欠清楚 • 缺乏确定临床试验的一些关键参数 样本量？ • 证候的疗效评价方法有待完善 权重 方证对应关系
FDA合理化临床试验方法
疾病或适应症特殊设计
病人参数测定（设计）
探索阶段
确证阶段
中药上市后临床再评价研究若干问题思考
・药事管理・中药上市后临床再评价研究若干问题思考何伟,谢雁鸣3,王永炎(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)[摘要] 中药上市后再评价是一项复杂的、内容涵盖广泛的、实施难度大的研究工作,而我国上市后再评价起步较晚,从法规制度、技术规范等方面均有待完善。
需要就中药上市后临床再评价过程中需注意若干问题,如再评价的法规要求、评价依据、评价对象选择等做初步探讨。
[关键词] 中药;上市后临床再评价[稿件编号] 20100301011[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X095022030)[通信作者] 3谢雁鸣,研究员,博士生导师,Tel:(010)6401441123302,E 2mail:zhinanb2005@yahoo 1com 1cn[作者简介] 何伟,中国中医科学院在站博士后,主要从事中药上市后再评价关键技术研究 药品上市后再评价是对药品上市前研究的必要补充及上市后研究的全面总结,是药品评价过程的重要阶段,具有举足轻重的地位。
由于我国药品上市后再评价尚缺乏相关法规制度要求,造成上市后再评价以自发研究为主的局面,但存在“研究目的单一,方法多样、人力、物力资源分散[1]”等不足。
近年来,由于中药注射液不良反应/事件频发,使得国家食品药品监督管理局(SF DA )全面启动中药注射液的上市后再评价研究工作,这标志我国中药上市后再评价已渐入规范化。
以下仅对中药上市后临床再评价的概念、相关法规、评价依据及注意事项等做初步探讨。
1 明确药品上市后再评价与Ⅳ期临床试验的区别与联系由于药品Ⅳ期临床试验与上市后再评价在研究的定位阶段、研究目标等方面有相似之处,所以,两者常被混淆,甚至认为是同一概念的不同称谓,因此,有必要先明确上市后再评价与新药Ⅳ期临床试验的区别与联系。
《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局第28号令)指出,Ⅳ期临床试验是新药上市后应用研究阶段,其目的是考察在广泛使用条件下药品疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案中药注射剂是一种将中药制剂经过科学研制后，以注射剂的形式给予患者使用的药物。
随着中医药在临床应用中逐渐得到重视，中药注射剂的研发和上市越来越多。
然而，由于中药注射剂的特殊性，其研究和评价工作需要一定的方案和方法。
本文将从中药注射剂的研究设计、临床评价和安全性评估等方面，提出一套系统性的研究和评价工作方案。
一、中药注射剂的研究设计1. 确定研究目的：明确中药注射剂的研究目的，例如疗效观察、安全性评估等。
2. 研究设计：根据研究目的，选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。
3. 样本选择：根据研究设计，确定纳入研究的患者样本，包括临床诊断标准、包含和排除标准等。
二、中药注射剂的临床评价1. 主要观察指标：确定中药注射剂疗效评价的主要观察指标，如临床疗效、疾病缓解率、感染指标等。
2. 次要观察指标：除主要观察指标外，还需要考虑一些次要观察指标，如生命质量评估、生物标志物检测等。
3. 定量评价：根据研究设计和观察指标，采用适当的统计方法对数据进行定量评价，如生存分析、卡方检验等。
4. 安全性评价：对中药注射剂的不良反应、毒副作用进行评价，包括严重不良事件的记录和分析、不良反应发生率的统计等。
三、中药注射剂的安全性评估1. 药物安全性评价：对中药注射剂的药理学、药代动力学、毒理学等进行实验研究，评估其安全性，如急性毒性实验、长期毒性实验等。
2. 不良事件监测：对中药注射剂上市后的临床使用进行监测，重点关注不良事件的上报、分类、统计和分析。
3. 相关疾病风险评估：对中药注射剂与相关疾病之间的关联性进行评估，如肝肾功能异常、过敏反应等。
以上方案仅为对中药注射剂上市后研究和评价工作进行初步规划，具体实施时需根据不同中药注射剂的特点及其所治疾病的临床特点进行相应调整。
同时，严格遵守伦理规范，保障研究工作的科学性和可靠性。
中药注射剂的研究和评价工作的改进将有助于提高其临床应用的安全性和有效性，进一步推动中医药的发展。
临床试验样本量的估算
临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。
因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。
SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。
但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。
或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。
假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。
非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ）N=公式：N=12.365×P(1-P)/δ2计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ）N=公式：N=12.365× (S/δ)2等效性试验（α=0.05，β=0.2）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ）N=公式：N=17.127×P(1-P)/δ2计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ）N=公式：N=17.127× (S/δ)2上述公式的说明：1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。
2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数；3) P 是平均有效率，4) S 是估计的共同标准差，5) δ 是等效标准。
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第36卷第8期2011年4月Vol36,Issue8Apri,l2011临床中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨田峰,付莹坤,谢雁鸣1*(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)[摘要]样本含量的大小是决定临床试验结果的重要因素之一,样本含量估算方法的选择与不同的临床试验设计类型有关。
在中药上市后临床安全性再评价试验中,通常采取队列研究、病例对照研究、巢式病例对照研究或医院集中监测等设计方法,所需要的样本含量通常较大。
在评价上市中药在广泛人群中应用的治疗效果时,实用性随机对照试验比解释性随机对照试验更符合试验目的。
在中药新的功能主治验证性研究中,开展解释性随机对照试验仍然是必须的。
根据具体的试验目的、设计类型和评价指标来选择样本含量估算方法,并确定相应的估算参数。
必须在综合考虑检验效能、研究成本和实际可操作性的基础上,根据具体的临床再评价试验设计类型来估算并确定试验所需的样本含量。
[关键词]中药;上市后再评价;临床研究;样本含量样本含量(samplesize)是指在临床试验中所需要受试对象的数量。
样本含量的大小是决定临床试验是否能够取得有意义结果的重要前提条件之一,其估算方法的选择与不同的临床试验设计有关。
样本含量的估算是开展中药上市后临床安全性和有效性再评价试验中无法回避的一个重要问题,而目前业界尚无统一的、规范的再评价试验样本含量的估算方法,作者认为中药上市后临床安全性与有效性再评价在研究设计方法上存在差异,样本含量的估算方法也有所不同。
本文就开展中药上市后临床安全性和有效性再评价试验样本含量估算的参数、常用公式作简要的介绍,同时探讨样本含量估算的影响因素。
1中药上市后临床再评价的主要内容在中药上市前临床研究中,由于受临床试验病例较少、研究时间短、受试者年龄范围窄、用药条件控制较严、观察指标局限等诸多因素的限制,使得中[1]药上市前的有效性和安全性研究的内容不充分。
必须在中药上市后开展临床再评价试验,来进一步完善中药产品有效性和安全性方面的信息。
[稿件编号]20100908002[基金项目]科技部重大新药创制!科技重大专项(2009ZX09502030);中国中医科学院自主选题项目(Z0133)[通信作者]谢雁鸣,Te:l(010)640144113302,E mai:lzhi nanb2010@yahoo com cn[作者简介]田峰,在读博士,从事中药上市后再评价研究,Te:l(010)640144112806,E mai:ltianfengzzz@126com11安全性再评价安全性再评价是中药上市后临床再评价的首要内容,主要包括[2]:∀对中药上市后应用中不良反应/事件自发报告信息的收集;#监测中药上市后新的或严重的不良反应;∃对中药上市后不良反应/事件的评价和分析,为采取相应措施提供依据等。
12有效性再评价有效性再评价仍然是中药上市后临床再评价的重要内容,主要包括:∀根据中医病证结合的理论特色进一步评价中药原有的功能主治;#在临床应用中发现中药新的功能主治,淘汰不再适应的病证;∃进一步明确中药的临床用药剂量、疗程及使用方法;%研究药物之间的相互作用,包括相互配伍、合并用药等。
2安全性再评价试验的样本含量估算安全性再评价试验的研究重点在于发现和监测药品上市后在广大人群中应用情况下新的、罕见的药物不良反应(adversedrugreaction,ADR),获取更加全面的药品安全性信息。
安全性再评价试验的开展需要足够的样本含量,以获得较好的检验效能。
如果样本含量不足,往往很难发现一些发生率非常低的严重ADR。
21对药品安全性再评价试验样本含量的认识药品安全性再评价试验必须要有足够大的样本含量,才能使发现某种ADR的概率满足医学统计学的要求。
我国&药品注册管理办法∋第三章药物的临床试验!第三十二条中规定: 药物临床试验的受[3]第36卷第8期2011年4月Vol36,Issue8Apri,l2011试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求,并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数!,并明确规定(期(上市后监测期)临床试验最低的病例数(试验组)要求是2000例。
因为在III期试验甚至整个新药申请(newdrugapplica tion,NDA)研究的样本含量仅有数百至上千例,因此非预期不良事件(unintendedadverseevents,UAEs)很难被发现,StephenPGlasser等认为:要发现一种有01%发生概率的UAE,需要超过1万名受试者参加试验。
如果UAEs发生的概率更小的话,则需要更大的样本含量。
在中药上市后临床安全性再评价试验中,需要确定合适的、符合要求的、预期的ADR发生概率。
即使是发生率非常低的严重ADR,也希望通过具有合适样本含量的安全性再评价试验发现并对其给予适当评价。
22安全性再评价试验样本含量的估算方法由于多数试验缺乏足够长的随访时间,III期临床试验很难发现那些只有长期用药才会发生的ADR。
随机对照试验(randomizedcontrolledtria,lRCT)严格的试验条件可能导致对药物效力的高估和UAEs潜在发生率的低估[68][5][4]toring)的设计方法,所需要的样本含量较大。
样本含量的具体估算方法介绍如下: 221队列研究中样本含量的估算方法队列研究中样本含量的大小取决于研究的内容,在估算时需要首先确定5个参数(表1):∀(或称第)类错误):越小,试验所需的样本含量就越大。
假设研究结果有两种不同的可能时,选择双侧检验较单侧检验更为稳妥,所以在实际应用中经常选择双侧检验。
#(或称第∗类错误):越大,检验效能1 就越小,试验所需要的样本含量就越小。
一般取010或020,即检验效能1 为090或080,且一般取单侧。
∃期望检测到的最小效应值:在队列研究中表示为相对危险度(relativerisk,RR)。
试验所要求的RR越小,需要的样本含量就越大。
当实际RR比估计值小时,由于检验效能的不足,将导致不能观察到正确的RR,但对于研究者来说仍有重要的临床意义。
%非暴露组ADR的预期发生率:在研究罕见、严重的ADR时,所需的样本含量往往较大。
+非暴露组与暴露组研究例数的比值:当非暴露组与暴露组的研究例数相同时,试验的检验效能达到最大。
但当暴露组例数有限时,没有足够大的检验效能来验证期望检测到的RR,在这种情况下,可以通过增加非暴露组的研究例数来提高试验的检验效能。
[9]。
由于这些局限性,在中药上市后临床安全性再评价试验中,往往采取队列研究(hohortstudy)、病例对照研究(case con trolstudy)或医院集中监测(hospitalcentralizedmoni表1样本含量估算所需的参数及其影响作用队列研究F或所能容忍的第)类错误,单侧还是双侧或所能容忍的第∗类错误最小相对危险度非暴露组ADR发生率非暴露组与暴露组研究例数的比值病例对照研究或所能容忍的第)类错误,单侧还是双侧或所能容忍的第∗类错误最小比值比对照组暴露率对照组与病例组研究例数的比值影响作用越大,试验所需的样本含量就越小越大,试验所需的样本含量就越小RR或OR 越大,试验所需的样本含量就越小ADR发生率或暴露率越高,试验所需的样本含量就越小比值越大,试验所需的样本含量就越大队列研究中,样本含量估算最常用的公式是:[9]Z1-和Z1-可以通过查Z值表而确定;K值是非暴露组与暴露组研究例数的比值。
222病例对照研究中样本含量的估算方法在病例对照研究中,样本含量的估算方法与队列研究的相似,同样也有5个参数需要确定(表1)。
除和外,另外3个参数分别是:期望检测到的最小比公式中,n为暴露组研究例数;p指非暴露组ADR的发生率;R是期望检测到的最小RR;是所能容忍的第)类错误,指所能容忍的第∗类错误,值比(oddsratio,OR)、对照组的期望暴露率以及对照组与病例组研究例数的比值。
病例对照研究样本含量的估算公式[9]如下:第36卷第8期2011年4月Vol 36,Issue 8Apri,l2011gram,BCDSP),该计划主要是研究医院内处方药的[12]潜在ADR。
利用医院集中监测,可以获得比自愿报告更详细、更完善的用药信息,可以计算出药品ADR的发生率,可以全面考察某个中药品种上市后公式中,R, , ,Z1- 和Z1- 的代表意义与队列研究相同,p是对照组中某暴露因素的暴露率,K是对照组与病例组研究例数的比值。
与一般上市前的临床试验样本含量在500~2000例相比,大多数上市后队列研究包括至少1万例暴露者,这需要非常大的目标人群,而病例对照研究可能需要相对少得多的样本,但一般也需要从等同于队列研究的目标人群中选择出病例组和对照组[9]在广大人群中应用的安全性,为临床合理用药提供科学依据。
近年来,国内也开展了一些中药上市后医院集中监测研究,样本含量普遍偏大,如吉林省药品评价中心开展的参麦注射液上市后医院集中监[13]测,样本含量为2000例。
热毒宁注射液的医院集中监测研究从2006年9月开始,至2008年1月结束,原计划在江苏省范围内完成1万份病例的收集,实际完成了11707例。
但是,医院集中监测不能及时了解新上市中药的ADR发生情况,不能准确地了解不常用药品的ADR,对于不常发生的ADR,特别是迟发性ADR,更是很难发现。
3 有效性再评价试验的样本含量估算中药上市后临床有效性再评价的研究重点在于:∀进一步明确中药的临床用药剂量和疗程及其使用方法;#在实际应用中验证中药新的功能主治。
在评价中药在广泛人群中应用的治疗效果(effec tiveness)时,实用性随机对照试验(pragmaticran domizedcontrolledtria,lPRCT)由于相对宽松的纳入和排除标准而显得更符合研究目的。
在中药新的功能主治验证性研究中,开展解释性随机对照试验(explanatoryrandomizedcontrolledtria,lERCT)仍然是必须的,以安慰剂或公认有效的药品作为对照来验证其临床效力(efficacy),确保在严格的纳入和排除标准等条件控制下验证中药新的功能主治。
关于上市后中药的临床用药剂量和疗程再评价,一般采取不同剂量或疗程水平的多组(,3组)平行对照设计。
常用的样本含量估算方法如下。
3 1 有效性再评价试验样本含量估算的参数有效性再评价试验中样本含量的估算,需要首先确定4个参数。
∀ : 越小,试验所需的样本含量就越大,一般取 =0 05。
# : 越大,检验效能1 就越小,试验所需要的样本含量就越小。
通常取 =0 10或0 20,不宜大于0 25,否则可能出现非真实的阴性推断结论。