美国fda提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987

美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南

1987年

Ⅰ.导言

本指南提供：

——推荐稳定性研究的设计，以制订适宜的有效期和储存要求(见Ⅲ部分)。

——推荐为新药临床试验申请(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新药申请(NDA's)(V部分)和生物制品许可证申请(PLA's)(Ⅵ部分)所提交给药品和生物制品中心(CDB)的稳定性资料和数据。

这个指南是根据21CFRl0．90发布的，申请人可根据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件，也可遵循其他方法。当选择其他方法时，劝告申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。

目的是提供符合规章要求的方法，如下所列：

新药临床试验申请21 CFR 312．23(a)(7)

新药申请21 CFR 314．50

简略的新药申请21 CFR 314．55

生物制品许可证申请21 CFR 601．2

增补21 CFR 314．70

本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可接受的提议期限可靠。不管怎样，生产者认识到通过稳定特性的不断评价来进—步确定估计有效期的可靠是重要的，在生产者的稳定性方案方面，这样继续确定有效期将是重点考虑的事。

Ⅱ.定义

1．加速试验(Accelerated resting)：通过采用最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。“加速试验”又称“应力试验”。

2．批准的稳定性研究草案(Approved stability study protocol)：编写详细的计划以符合批准的新药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可接受的稳定性数据；也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。

4．原料药(Bulk drug substance)：在配制前，具有药理活性组成的药品。

5．承诺(Commitment)：由新药申请、简略的新药申请或生物制品许可证申请的申请人签署的声明，在一个申请批准以后，在工业生产批次实施(或完成)规定的研究。在提供的特殊产品(容器—密封件)的数据没有包括其整个有效期时，按承诺获得的数据来代替自身数据可以被接受，但要有充分的数据和高度的把握来预测有效的结果(例当—个新药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次，或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时)。承诺构成—个协议以：

——实施或完成所希望的研究。

——按照给FDA的规定，定期提交结果。

——一旦发现有不符合药品批准规格的批次，要从市场撤回：如果申请人能证明这—偏差是单一事件，且不影响药品的安全性和有效性者，则申请者应立即和复检部门讨论并提

供对该批次继续销售的正当理由。在销售药品中的变化或变质需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求报告。

6．药品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定义，“药品”是已完成的制剂(如：片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有—种活性药物成分，与非活性成分配合，但不是必需的。

7．有效期(Expiration date)：指在容器标签上注明的时期，是表示在此期间产品能保持在规定的范围内。如果有效期只有—个月或—年，则可认为产品直到这个月的最后—天都符合规定。

8．有效期限(Expiration dating period)：药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时间。有效期限是被用于确定各个批次有效期的，假如在批准的稳定性研究草案规定的标准与得到的数据相符合，仅在年度报告中被延长，否则，在变动前应补充修订要求FDA认可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。

9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定义是一批或一批的特定的部分，在规定的限度内，具有相同的性质和质量；或在药品生产情况下指单位时间内生产的具有相同特性的量或在能保证具有相同性质和质量并符合规定的限度的情况下生产的数量。

10．原始的稳定性数据(Primary stability data)：在药品中，在适用于市场的贮存条件下，用所建议的密闭容器—密闭件，贮存整个所建议的有效期所得的数据。

11．随机样品(Random sample)：选取样品单位是从一大批的单元中选择，使得样品在给定单元中包含的几率可限定。在样品中，每—个单元的随机样品具有同等的机会，随机样品通常在许多统计学教材的随机数目附表中选择。

12．稳定性指示的方法学(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根据药品每种活性组分的结构特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组分，使得活性组分量能准确测定。

13．稳定性(Stability)：药品保持在规格标准范围内，保证其特性、含量(效价)浓度、质量和纯度的能力。

14．含量(效价)(Strength)：活性组分要定量测定，其他组分也需要定量，如酒精和防腐剂(见21CFR210．3(b)(16))。

15．应力试验(Stress testing)：见“加速试验”。

16．基础性稳定性数据(Supportive stability bata)：这个数据不同于原始的稳定性数据。例如不投入市场的研究性配方的稳定性数据；关于原料药物的加速研究；已发表的稳定性数据；由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件；准备投入市场药品的加速研究；容器有关试验结果的报告和其他准备制订有效期和贮存条件的基础资料的科学原理的阐述。

17．暂定的有效期(Tentative expiration dating period)暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定(例加速研究)，并选用准备上市药品的容器—密闭件。

Ⅲ．稳定性研究的设计和说明

稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定，以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。

稳定性指示方法应通过生产厂家的验证(与规定的准确度和精确度)、以及充分详细的描述，以得到FDA实验室的批准验证[1]。

按21CFR314．70(d)(5)部分新药申请规定的修订看，更应注意严格设计稳定性研究的重要性，因为只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有效期，而不需再补充申请。

A．原料药的概况