恶性综合征的研究进展

恶性综合征的研究进展

恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率高。为此笔者对其概念、诊断与鉴别诊断、危险因素及相关问题进行探讨，以供同行参考。

1 历史与概念

1.1 历史与认识恶性综合征来自于法文syndromemalin，起初表示一种致死性的疾病状态，常由多种原因所致，症状不具有特异性[1]。此症状群最早在法国受到重视，据文献1956 年Ady 报道1 例，记载了由于每日用氯丙嗪（2 500 mg）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为致死性高热症；1962 年法国Delay 首先提出抗精神病药恶性综合征的名称，简称恶性综合征，他认为这是抗精神病药引起的最严重的副反应；1965 年Delay 和Deniker 又报告2 例用氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状，称为抗精神病药所致恶性症状群[2]。随后各国开始重视研究。

1968 年才有恶性综合征的英文名称。1976 年Meltzer报道1例21岁的精神分裂症患者应用氟奋乃静葵酸酯（25 mg）后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药无关[1]。

1980 年Caroff 综合分析全世界60 例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估算使用Delay 诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%~1%的发生率。1986 年全世界报道300 例[1]。90 年代以来我国的认识和报道也增多。

1.2 概念

恶性综合征是指以高热、意识障碍、肌强直、木僵、缄默伴多种自主神经障碍（如出汗、心动过速等）为主要临床特征的一组综合征[3]。为严重药源性副作用，主要见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等治疗精神疾病的过程中，其来势凶险，因此也称为药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简称恶性综合征。

1.3 个人观点

恶性综合征是治疗精神障碍药物所致的严重副作用，但治疗精神障碍的药物并非是造成恶性综合征惟一的原因；恶性综合征常见于精神科，在他科并非不见；恶性综合征的每个症状都不具有特征性，但重视、认识后，早期诊断治疗并非难事；恶性综合征不一定都在应用抗精神病药之后发生，部分病例在治疗舞蹈症服用多巴胺耗竭剂时、应用抗抑郁剂时、抗抑郁剂合并单胺氧化酶抑制剂时、抗帕金森病药物治疗突然撤药时都可能发生；应用恶性综合征的名称比应用恶性症状群、抗精神病药所致恶性症状群、药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致恶性症状群的名称较为合理，属形态性质综合征。

2 流行病学

2.1 发生率与漏诊

一般认为恶性综合征较为少见，但临床工作中并非如此。据资料报道发病率：0.02%~3.23%[1]；据80 年代资料调查估计其发生率在1%左右[2]。Pope 等（1986）检查483 例应用抗精神病药物治疗1 年的患者，7例确定患有恶性综合征（1.4%），其中4 例漏诊（4/483），漏诊率0.828%，他认为恶性综合征比想象的要多[1]。

近年来随着人们认识水平的提高，对其研究的重视，典型性恶性综合征相对较为罕见，不典型性恶性综合征相对较为增多，漏诊的多为非典型性表现者。例如出现的肌肉紧张可能被误认为药物副作用；出现的意识障碍被错误的认为系患者病情加重或没得到有效的控制；植物神经紊乱被忽视，更重要的是重视了典型的症状而忽视非典型性症状的存在。

2.2 病死率

据资料调查报道恶性综合征60 年代及以前病死率占76%；70 年代病死率占22.7%；80 年代的病死率占14.9%；90 年代的病死率占11.6%，平均病死率20.7%[2]。病死率降低的可能原因：对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；典型性恶性综合征很少发生，不典型性也能较好地识别；能早期发现，及早治疗；对恶性综合征诊断标准的发展和理解；治疗方法的不断改进。

2.3 人群特点及危险因素

男性多于女性，老年与儿童用药者多发，合并躯体疾病者多见，合并用药者及不规范用药者多发，用长效制剂、高效价者多见，有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食、脱水等因素者易发，夏季多见[4]。既往有过恶性综合征发生的患者[5]。

3 临床表现与诊断

3.1 临床表现

主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、血压不稳。

高热和肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患者体温高达40 ℃。体

温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调节中枢和肌肉强直，二者使体温升高；另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。应该注意：目前随着不典型性抗精神病药的发展和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张力增高。

辅助检查没有特异性，主要表现为白细胞升高，血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高，发生于95%的患者。肝功丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）升高。脑电图50%异常，主要是非特异性慢波，脑脊液检查95%正常。

3.2 诊断目前尚无统一诊断标准，但临床中有人提出了操作性的标准[6]。

3.2.1 Levenson 标准（1985）提出了恶性综合征的3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中的任何4项：心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞增高。如果病史支持，确诊率很高。

缺点：过于严格，没有肌张力增高的情形照样仍可诊断恶性综合征，例如Clzanpine 所致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中暑性高热、5-HT综合征区别。

3.2.2 DSM-4 恶性综合征的研究用诊断标准：①使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高。②下述症状任何2 项或2 项以上。

a）大汗；b）吞咽困难；c）震颤；d）大小便失禁；e）意识改变；f）缄默；g）心动过速；h）血压不稳；i）白细胞增高；j）肌肉损伤的实验室证据、例如CPK 增高；k）上述情况不是使用其他物质、神经科疾病、躯