边缘区淋巴瘤治疗策略与进展

专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。
边缘区淋巴瘤简介
• 边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas, MZLs ）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病
• 按累及部位不同，可以分成3种亚型：结外黏膜相 关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边 缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（ NMZL）
LY-03研究结果：复发/进展率
中位随访58个月 OB组vs Chlo组：21%vs11%（P=0.15）
Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375
LY-03 结果：PFS & OS
5年 PFS 率79%
5年OS率 93%
Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375
Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24
疗效
原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95 ％，68％和67％
Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24
SMZL疾病概况
• 脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相
利妥昔单抗单药治疗
该研究入组根除Hp治疗无效或复发的患者，ORR率为77％；
从治疗开始中位随访28个月后，所有患者仍生存，DFS率54％；
• 对于HP清除治疗抵抗的患者，R单药治疗疗效显著
Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405 –411
单纯化疗失败后利妥昔单抗再治疗
10例患者单纯化疗后3例CR，后续再接受R单药治疗，9例CR；
3年DFS为90％
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328
含R单药方案与R联合化疗方案的DFS
R单药与联合化疗CR率无差异 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反应更 少 (12.5% vs. 83%, P=0002？？？).
CCND1，BCL2和BCL6
• 非胃MALT淋巴瘤
常累及眼眶，肺部和皮肤; 组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23， CCND1，BCL2和BCL6
1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.
• 其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT 淋巴瘤
沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438
流行病学
• MZL约占NHL的10%
• MALT淋巴瘤最为常见，约占NHL的7-8%
• NMZL的占比在NHL的2%以下 • SMZL则占NHL的1%以下
• 最近美国SEER数据库显示，MALT预后相对较好（5年相 对生存率为89％），而SMZL和NMZL分别为80％和76.5％
胃MALT淋巴瘤分期
胃MALT淋巴瘤的治疗
Hp清除治疗
NCCN guidelines V2.2016
经单纯HP清除治疗后CR率达80%
Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024
5年OS与CR持续时间
90%
71%
OS
CR持续时间
Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024
二线治疗：IELSG-19研究
局部治疗无效或 不适合的患者
主要终点: EFS 次要终点: ORR,有效时间, PFS， OS, 安全性
Emanuele Z Annarita C, Daniele L.J Clin Oncol 31:565-572
IELSG-19研究结果
Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572
NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2.
诊断与鉴别诊断
• MZL在临床和病理特征方面与华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细 胞淋巴瘤（WM/LPL）类似，有时难以鉴别诊断； • 近期研究显示,约67％的WM/LPL患者存在MYD88 L265P体 细胞突变；而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7％， NMZL罕见该突变；提示可用于鉴别诊断。 • SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相对少 见该位点重排，多见于IGHV3-23重排和突变。
Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138
SMZL的治疗：脾切除？免疫化疗？
免疫化疗
脾切除治疗
利妥昔单抗免疫治疗
含R N=43 回顾性分析 N=66 仅脾切除 N=13 单纯化疗 N=10 疗效评估 随访观察
疗效评估包括：CR率，DFS 中位随访30个月
用法与用量： R：375mg/m2 d1 每周，最高至8周
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328
含R方案与脾切除和单纯化疗的DFS
未达到
18个月
13个月
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328
维持治疗：LY-03研究
• 入组标准：确诊MALT患者(N=231)中，经治疗成 功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者（N=110） Arm A (N=54)：观察 Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d) 28天，6周期。
• 主要研究终点：复发/进展发生率 • 次要研究终点：PFS & OS
Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24
SMZL的治疗
SMZL的治疗：抗病毒治疗
• 回顾性研究，94例HCV 阳性的惰性B细胞NHL， 其中SMZL30例(32％) • 一线接受抗病毒治疗： IFN联合或不联合利巴韦 林（83％的患者接受） • ORR率和CR率分别为77 ％和47％；78％的患者 持续病毒学缓解； • 中位随访3.3年后，中位 缓解持续时间为23个月 • 5年PFS和OS分别为78 ％和94％
Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824–827
推荐的临床路径
Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824–827
非胃MALT淋巴瘤的治疗
IELSG-19研究结果
5年EFS 68% vs 50% 5年PFS 71% vs 62%
5年OS 88.7%
Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572
研究结论
• 这是目前首个完全随机的全身治疗MZL淋巴瘤临床研
究(另外已报道的随机试验是LY-03研究)。
胃MALT淋巴瘤的治疗
受累野放疗
NCCN guidelines V2.2016
受累野放疗
Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405 –411
疗效：OS & CSS
93% 78%
93%
64%
Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405 –411
影响根治HP治疗的预后因素
• Hp 感染阴性 • 晚期疾病 • DLBCL成分 • 近端胃位置 • 镜下非表浅型（macroscopic non-superficial type） • 胃壁深层侵润 • t(11; 18)/ API2-MALT1易位
Gut. 2011 Jun;60(6):747-58
首个胃MALT根除HP治疗后增加药物治疗 以预防复发/进展的随机对照研究
Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375
LY-03研究结果：有效率
Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375
MALT淋巴瘤
• 胃MALT淋巴瘤
最常见于胃肠道（50％），其中胃是常累及部位（约占胃MALT的80％） 临床症状：消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等。 内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺 旋杆菌
推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，
对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到1%；多发病于老年人群，平均 发病年龄50岁以上（22-79岁），男女发病率相同；
• 以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞；
• 脾大为最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏可受累，外周淋巴结肿大及 结外病变罕见； • 约35％的患者存在HCV感染；
• 两组的治疗均是有效的。利妥昔单抗+苯丁酸氮芥的
治疗可明显提高患者的EFS，PFS也有提高的趋势。
• 毒副作用并没有增加。
• EFS的获益目前并没有带来OS的获益。
Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572
Hp阴性患者：根除Hp治疗的荟萃分析
NCCN guidelines 4.2014
受累野放疗
回顾性研究
接受RT±化 疗治疗的局 限期MALT患 者
• 仅15%为胃MALT
Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24
疗效
接受单纯放疗的患者（144例）10年疾病无复发生存率 （RFR）和OS率分别为74％和89％;
安全性分析
R单药(%) R-Chemo(%) p
血细胞减少
任何AE
NA
12.5 脾切除(%)
77
83 未行脾切除(%) 75
NA
0.002 p来自百度文库0.3
任何毒性
57
研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯 化疗 含R的化疗方案在安全性方面可控
R±脾切除应推荐为SMZL的治疗方案
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328
1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.
病因学
• 目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关
• 幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因
• 在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖 蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其 进一步增殖；在约35％的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV 感染；
边缘区淋巴瘤治疗策略与进展
上海罗氏制药有限公司医学部 医学科学团队
专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。
声
明
本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准 的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说 明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：复发或耐药的滤泡性中 央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋 巴瘤）的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍 奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；CD20阳性弥漫大B细 胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰 胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328
脾切除联合R和R+尚未行脾切除的DFS
R治疗组，脾切除者3年DFS（92％） 与未行脾切除者（68％）相似
Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322 –328