第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析
病理生理学课件：细胞增殖和凋亡
凋亡过度相关疾病
• CNS疾病：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎 缩性侧索硬化症、色素性视网膜病，脊肌肉萎缩 、早老性痴呆等
• 发育异常：气管-食管瘘、房（室）间隙缺损、唇 （腭）裂、短肢畸形、尿道下裂以及多囊肾等
• 免疫系统疾病：免疫缺陷病、AIDS
64
细胞凋亡异常与疾病
细胞凋亡不足
“该死的细胞没死”
• 细胞凋亡的概述 • 细胞凋亡调控异常与疾病 • 调控细胞凋亡与疾病的防治
62
凋亡不足相关疾病
• 肿瘤：肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 、膀胱癌、 肺癌、胶质瘤、前列腺癌等
• 发育异常：先天性消化道、胆道、肛门狭窄或闭 锁、动脉导管未闭、两性畸形、甲状舌骨囊肿等
• 免疫系统疾病：系统性红斑狼疮、糖尿病、类风 湿性关节炎、桥本甲状腺炎、多发性的硬化症等
第十一章 细胞增殖和凋亡 异常与疾病
第一节 细胞增殖异常与疾病
2
受精卵 1个细胞
“细胞增殖” “细胞分化”
成人
200多种细胞 约1014个细胞
3
4
细胞增殖（cell proliferation）
细胞分裂和再生的过程，细胞通过分 裂进行增殖，使遗传信息传递给子代，保 持数量增多和物种的延续性。
细胞增殖是通过细胞周期来实现的。
5
主要内容
• 细胞周期的概述 • 细胞周期调控异常与疾病 • 调控细胞周期与疾病的防治
6
概述
细胞周期（cell cycle）
增殖细胞从上一次分裂结束到下一次 分裂终了的间隔时间或过程，也称为细胞 增殖周期。
7
概述
G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期
G2期:DNA合成后期 M期:有丝分裂期
细胞增殖和凋亡异常与疾病精品PPT课件
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
26
Fas配体是三肽链，与Fas结 合后，使Fas成为三聚体，通过一 个衔接子和caspase-8结合，活化 caspase-8，启动下游的信号转导 通路，最终介导细胞凋亡。
27
PTP：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子28
（三）细胞凋亡的执行
✓Caspases ✓内源性核酸内切酶 ✓其他：组织型转谷氨酰胺酶
族的成员，包括Fas、TNFR1、死亡受体3-5 （death receptors，DR3\4\5）； （3）线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线 粒体跨膜电位的明显下降； （4）钙稳Leabharlann 失调，激活核酸内切酶等。25
（二）凋亡的信号转导系统：
1、Fas蛋白介导的凋亡通路 2、线粒体介导的凋亡通路（最重要） 3、内质网介导的凋亡通路
3
第二节
——Apoptosis
Apoptosis
•由希腊词Apo和ptosis构成，意为分离与脱落 •花瓣的凋谢或树叶的枯落
或细胞脱落离体 或细胞裂解为若干凋亡小体
5
凋亡的概念
由体内外因素触发细胞内预存的死亡程 序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡 （apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。
细胞增殖和凋亡异常与疾病
41
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
人民卫生出版社
42
调控细胞周期与疾病的防治
合理利用增殖相关信号 单抗→EGF↓→乳腺癌增殖↓ NGF→神经细胞增殖↑
调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性 转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑
细胞增殖过度与疾病
增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、 类风湿性关节炎
细胞增殖过度与肿瘤
✓ Cyclin增多：cyclin D、E ↑ 乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌 机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位
38
人民卫生出版社
细胞增殖过度与疾病
细胞增殖过度与肿瘤
✓ CDK增多：CDK1、2、4、6↑ ✓ CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/
病理生理学
1
病理生理学
（Pathophysiology）
第十一章 细胞增殖和 凋亡异常与疾病
人民卫生出版社
2
增殖
分化
细胞
凋亡
3
第一节 细胞增殖异常与疾病
4
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
5
人民卫生出版社
细胞增殖
【细胞增殖】
细胞凋亡概述
人民卫生出版社
48
二. 概念
细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致 的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死 亡过程。
细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是
细胞增殖和凋亡异常与疾病PPT课件
overload ）
17
Mitochondria damage ）
细胞凋亡异常
1．Bcl-2基因家族（Bcl-2
■ ■ ■
Family & regulating functions）
Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放↓
Bcl-
Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活 Bcl-2也能特异地结合细胞色素 C 化
■细胞增殖↓、分化不良（过度）
组织器官发育不全 肿瘤发
7
■细胞增殖↑、分化不全
二、细胞周期中的信号系统调控
细胞增殖异常
温度、pH、营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子
1. 生长因子（growth factor)通过与细胞膜上特 异受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。
病
11
一、细胞凋亡的一般生物学特征
General
细胞凋亡异常
Biological Characteristics of Cell Apoptosis
Apoptosis
Necrosi
s
►细胞死亡的模式
■
Necrosis = 细胞意外性死 亡
12
细胞凋亡异常
【Concept
of apoptosis】
促进凋亡基因
SLE、1型糖尿病、
类风湿性关节炎、 多发性硬化症、慢 性甲状腺炎。
AD）
抑制凋亡基因
凋亡相关基因：
双向调控基因：c-myc，
凋亡相关基因：
细胞凋亡不足与过度并存
P53，Fas，Bax，ICE
Bclx
Bcl-2，EIB，Ras
细胞增殖凋亡与疾病
•细胞周 期的调 控
2
细胞周期可以分为四个阶段：G0/G1、S、G2及M。G1 和G2期是细胞生长期；S期是细胞将细胞核内的染色体复制 的时期；M期是细胞进行有丝分裂或减数分裂的时期。 在各个时期各有不同的周期素所调控着，不同的周期素 在细胞周期的不同阶段发生作用。细胞周期的主要周期素有： cyclin A, cyclin B, cyclin D及cyclin E。在G1期→S期调控蛋 白为细胞周期蛋白D1(cyclin D1)以及细胞周期蛋白E(cyclin E)，s期→G2期调控蛋白为细胞周期蛋白A(cyclin A)，G2期 →M期调控蛋白为细胞周期蛋白B(cyclin B)。 每一个周期素都有一个共同位叫cyclin box。cyclin box的 功能是激活周期素依赖性激酶（CDK） 在哺乳动物中至少存在9种CDK，即CDK1—9，CDK家 族蛋白含有一段类似的CDK结构域，其中含有一段保守序列， 即PSTAIRE区域，该序列可与cyclin box结合。
细胞增殖缺陷可导致如糖尿病肾病、再生障碍性贫血和 神经退行性疾病等。 以糖尿病肾病为例： 糖尿病肾病早期主要表现为肾小球肥大、GFR增高。 在糖尿病实验模型中，同增殖性疾病相反，无G1/S期 Cyclin及CDK2、CDK4的改变，肾小球p27表达增高，而 pRb处于磷酸化状态。用p27反义寡核苷酸可以促进高糖 环境中系膜细胞的增殖减少细胞肥大 目前认为糖尿病早期的肾小球肥大也是由TGF-β1所 介导的。高血糖或糖基化产物促进体内TGF-β1及受体表 达，TGF-β1又作用于细胞周期调控蛋白，使pRb维持于 低磷状态，抑制细胞增殖。
（二）细胞凋亡过度导致疾病的机制
1.过表达的糖蛋白触发HIV感染的CD4+淋巴细 胞凋亡
细胞增殖和凋亡异常与疾病
★细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（1972-
1987）
形态学特征
染色体DNA的降解
内源性核酸内切酶 死亡受钙体离介子导浓的度凋的亡升通高路 ★细相胞关凋基亡因的及分调子控生物学线研粒究体阶介段导，的最凋近亡几通年路
细胞凋亡的信号转导
★细胞凋亡的临床应用基础研究阶段
悉尼·布雷诺尔
罗伯特·霍维茨
4 形态变化 细胞肿胀、细胞结构全面 溶解破坏
5 DNA电泳 弥散性降解， 电泳呈均一DNA片段
6 炎症反应 溶酶体破裂、 局部炎症反应
7 凋亡小体 无
8 基因调控 无
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成、 耗能 细胞皱缩，核固缩， 细胞器结构完整 DNA片段化， 电泳呈“梯状”条带 溶酶体相对完整、 局部无炎症反应 有
FADD
Pro-caspase-8
DD DED
Caspase-8
caspase-10 Pro-caspase-3
细 胞 凋 亡 Caspase-3
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
②线粒体介导的凋亡通路
➢ 由死亡受体非依赖的凋亡诱导信号启动 ➢ 线粒体途径是众多细胞凋亡信号转导途径中最重
抑制性因素
GC
细胞因子：IL-淋2，巴细神胞经凋生亡长因子 某些激素：ACTH,睾酮，雌激素 某些二价金属阳离子、药物
2 细胞凋亡的调控
2.1 信号 2.2 信号转导通路 2.3 酶 2.4 基因
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病
人民卫生出版社
病理生理学
10
细胞周期
特点
✓ 单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进 ✓ 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适
后重新活跃到下一时相 ✓ 检查点：各时相交叉处决定细胞增殖分化趋势 ✓ 细胞微环境：细胞外信号、条件等
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病理生理学
11
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
是程序性细胞死亡（PCD）的形式之一（自噬） 1972年Kerr等人提出不同于坏死的死亡新概念
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病理生理学
43
细胞凋亡概述
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病理生理学
44
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
性质
病理性，非特异性
诱导因素 强烈刺激，随机发生
生化特点 被动过程，无新蛋白合成，不耗能
形态变化 细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Leland H. Hartwell
1/3 of the prize USA
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA
b. 1939
人民卫生出版社
人民卫生出版社
病理生理学
30
S期检查点
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk7/cyc H
Cdk 2
cyc E cyc A
P
(T-160)
S phase progression
第十一章-细胞增殖和凋亡异常与疾病PPT课件
6. 凋亡小体 7. 生化特点
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
第十一章
细胞增殖和凋亡 异常与疾病
施海燕
-
1
第一节 细胞增殖异常与疾病 第二节 细胞凋亡异常与疾病
-
2
细胞增殖、分化和凋亡
✓正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行 着增殖、分化或凋亡过程。
✓在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍， 将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产 生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发 生。
-
21
细胞凋亡的过程与调控
1、 凋亡信号 2、 凋亡信号转导 3、 细胞凋亡的执行 4、 细胞凋亡的基因调控 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
-
22
细胞凋亡的调控
1、 细胞凋亡调控相关的信号 2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路 3、 细胞凋亡调控相关的基因 4、 细胞凋亡调控相关的酶 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
-
6
细胞凋亡的生理意义
确保正发育、生长 维持机体内环境稳定
发挥积极的防御功能
-
7
细胞凋亡的病理意义
凋亡不足——该“死”的细胞未死
❖肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等
凋亡过度——不该“死”的细胞死了
❖爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌 缺血/再灌注损伤等
细胞增殖和凋亡异常与疾病 PPT资料共115页
探测器
质量情况
传感器
效应器(CDK)
正常
有问题
细胞周期 修复机制
成功 失败
细胞凋亡
20
P53
图5 P53促进CDI中的P21cip1表达 21
细胞周期的调控
细胞周期自身调控
•周期素(cyclin) “油门” •周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” •周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” •细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” •其它因素
(+)
图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物
24
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
•增殖信号：肽类生长因子等 •抑制信号：TGF-β等
下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生
25
丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
细胞膜 TGF-β
胞浆 TGFβR
Smad4 Smad2 -P P-
o泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统 o抑癌基因产物P53和Rb蛋白
22
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
•增殖信号： 肽类生长因子等 •抑促制c信yc号li：nD的合成及下调CDI的合成
23
CDK1/CycB
肽类生长因子
Ras/Raf/ERK Cyclin D
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
51
染色质的基本结构
30nm
DNA片段长度 约为200bp
酶切点
核小体
52
细胞凋亡的生化改变
•内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
细胞增殖和凋亡异常与疾病
Bcl-2
MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓ Caspase抑制剂
Cyt.c +
Apaf-1 ATP
AIF
apoptosome Cyt.c Apaf-1活化
Cyt.c Apaf-1活化
CARD
caspase-independent apoptosis
Caspase-9 Pro-Caspase-3
细胞凋亡与坏死的区别★
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成， 耗能 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 溶酶体相对完整 局部无炎症反应
弥散性降解 电泳呈均一DNA片状 无
无
DNA片段化（180-200bp） 电泳呈“梯”状条带 有
有
———————————————————
1.死亡受体介导的调亡通路
■死亡受体
TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等
是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。
■通路（pathway）
2、线粒体介导的凋亡通路
二、细胞凋亡的过程与调控
1、凋亡信号
2、凋亡信号转导
3、凋亡相关基因激活
4、细胞凋亡的执行（酶）
3、凋亡相关基因激活
CD4+cell
㈢细胞凋亡不足与过度共存
• 动脉粥样硬化 ( atherosclerosis, AS )：
oxLDL ↑ 活化血小板 ↑ Ang II 高血压
内皮凋亡↑ 平滑肌凋亡不足 （增殖↑>凋亡↑ ）
内皮屏障↓
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
病理生理学-细胞增殖分化异常与异常PPT课件
• 肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E )过 量表达有关。
• 原癌基因产物CyclinD 1（Bcl-1）过量表达， 是因为：①基因扩增，为其过量表达的主要机 制；②染色体倒位；③染色体易位。
• 过量表达的CyclinD 1需与其他癌基因协同作 用，才能使细胞发生转化。
2020年10月2日
• 2.细胞分化(cell differentitation)：指 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基 因差别表达。
2020年10月2日
2
二、细胞增殖的调控异常与疾 病
• （一）细胞周期的概念、分期和特点
• 细胞周期(cell cycle): 指增殖细胞从上一次 分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺 序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、 G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增
2020年10月2日
16
（4） 泛素依赖的蛋白水解系 统：
• 泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76 个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水 解途径：CDC34途径和后期促进复合体 (APC)途径。
2020年10月2日
17
（5） 抑癌基因产物P53和 pRb蛋白：
• 均作用于G1期, 阻止G1-S期过渡。
2020年10月2日
10
三.细胞周期的调控异常与疾 病
• 细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或 不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力 改变（cyclin, CDK或CDI表达过高或过低） 和检查机制障碍。
• 这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过 度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的 疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症 等。
第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析
第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（3）、简述题（9）、填空题（3）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病第一节细胞增殖异常与疾病第二节细胞凋亡异常与疾病重点难点掌握：细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡的概念；细胞周期的自身调控，细胞增殖异常的代表性疾病；细胞凋亡调控相关的信号转导通路，细胞凋亡调控相关的主要基因，细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系。
熟悉：周期性细胞、G0期细胞、终端分化细胞的概念，细胞外信号对细胞周期的调控；细胞凋亡与坏死的差别，细胞凋亡的主要形态学、生物化学变化。
了解：细胞周期调控和细胞凋亡调控在疾病防治中的意义。
一、名词解释（3）1、细胞增殖：是细胞分裂和再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。
2、细胞周期：是指细胞从上次分裂结束开始到下一次分裂完成所经历的全过程。
细胞周期分期：G1→S→G2→M。
3、细胞凋亡：是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
二、简述题（9）1、试分析正常细胞周期的自身调控，包括细胞周期驱动力量和抑制力量。
答：细胞周期的自身调控主要靠细跑周期驱动力量(周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶)、抑制力量和检查点等协同作用而实现。
（1）周期蛋白(cyelin )：为细胞周期运转的驱动力量之一。
Cyelin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶(eclin-dependentkinaseCDK)结合形成复合物,激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用,驱动周期前行。
细胞增殖分化凋亡异常与疾病(ppt)
Rb PEST
S
-
-
-
G1
-
-
-
G1,S,G2, M
-
CDK1,4,6 -
细胞增殖异常
●CDKs家族
CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK1~9。
【CDK1活化启动cell cycle】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与CDK1结合、磷酸化
CDK1活化
CAK对CDK1活化部位的磷酸化
三大类：G1期、 S期、M期Cyclin
调节亚基
cyclin
CDK
催化亚基 Cyclin/CDK
细胞增殖异常
Cyclin 周期变化图
Cyclins A
B(B1,B2) C
D(D1-3) E F G H
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
相关CDKs CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) CDK8 CDK4(2,5,6) CDK2
Regulation of the cell cycle by intracellular signals
Regulation of the cell cycle by extracellular signals
1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
CDI可特异性抑制CDK的活性。
▲Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1
CDK2
【抑制途径】
▲ CDIs通过直接结合CDK-cyclin复
高中生物 第十一章细胞凋亡与疾病
细胞凋亡；
四、细胞凋亡的执行酶
（Cysteine-containing aspartate-specific proteinase）
（一）Caspase蛋白家族
结构含半胱氨酸，可在天冬氨酸（Asp） 残基后
切断肽链的蛋白酶家族，其相应基因用 CASP 表示。 1、酶原结构：
细胞凋亡与疾病
Disease
西安交通大学医学院生理学与病理生理学系
Apoptosis and
高广道
1
§1. 概 述 一、细胞凋亡的概念
细胞凋亡（Apoptosis ）—— 在一些体内 外因素
诱导下，细胞内的死亡程序被激活，而引 发的有序
的细胞死亡。 1972年英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授 和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的散在 又称为程序性细胞死亡 （programmed cell
4、控制凋亡相关酶来影响凋亡 调控caspase、核酸内切酶活性─→影响细胞凋
亡。
5、防止线粒体跨膜电位的下降，抑制凋 亡
(4) 解离与DNA修复、复制、交联及 mRNA剪切等 有关蛋白的调节区和催化区─→细胞增殖受 26 阻 。
（二）内源性核酸内切酶
Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶，Zn2+抑制
其活性。
其引起DNA断裂（缺口发生于核小体连接
区）。
（三）谷氨酰胺转移酶 催化谷氨酸和赖氨酸之间的交联，促进 蛋白聚合 ─→ 保持凋亡小体的完整性。
四、神经元退行性疾病 阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease,早老性 痴呆) 帕金森病、 肌萎缩性侧索硬化症、 脊肌肉萎缩、 小脑退行性病、 遗传性视网膜退行性变 凋亡在神经元退行性疾病发生机制35
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第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（3）、简述题（9）、填空题（3）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病第一节细胞增殖异常与疾病第二节细胞凋亡异常与疾病重点难点掌握：细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡的概念；细胞周期的自身调控，细胞增殖异常的代表性疾病；细胞凋亡调控相关的信号转导通路，细胞凋亡调控相关的主要基因，细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系。
熟悉：周期性细胞、G0期细胞、终端分化细胞的概念，细胞外信号对细胞周期的调控；细胞凋亡与坏死的差别，细胞凋亡的主要形态学、生物化学变化。
了解：细胞周期调控和细胞凋亡调控在疾病防治中的意义。
一、名词解释（3）1、细胞增殖：是细胞分裂和再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。
2、细胞周期：是指细胞从上次分裂结束开始到下一次分裂完成所经历的全过程。
细胞周期分期：G1→S→G2→M。
3、细胞凋亡：是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
二、简述题（9）1、试分析正常细胞周期的自身调控，包括细胞周期驱动力量和抑制力量。
答：细胞周期的自身调控主要靠细跑周期驱动力量(周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶)、抑制力量和检查点等协同作用而实现。
（1）周期蛋白(cyelin )：为细胞周期运转的驱动力量之一。
Cyelin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶(eclin-dependentkinaseCDK)结合形成复合物,激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用,驱动周期前行。
（2）周期蛋白依赖性激酶(CDK)为细胞周期运转的驱动力量之一,其自身并不能与底物反应,发挥磷酸化作用。
只有当cyclin浓度升高达到阈值时,为CDK提供足量的调节亚基形成eyelin/CDK复合体;通过相互作用使CDK分子中的活化部位磷酸化和抑制部位去磷酸化面使CDK部分活化，然后再经CDK活化激酶( CDK-activaing kinase , CAK)的作用,CDK分子中活化部位氨基酸残基进一步磷酸化, CDK才被完全活化。
（3）CDK抑制因子(CKI ) CKI 是特异抑制CDK的蛋白,包括Ink4和Kip家族。
①hnk4( inhib-itors os[ kinase 4)家族，抑制cylin D/CDK4或cyclin D/CDK6复合物的形成和活性。
②Kip( kinaseinhibitory prolein, Kip)家族,可广谱抑制CDK活性。
（4）细胞周期检查点：细胞周期检查点是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制。
它由探测器传感器和效应器三部分组成,分别负责检查质量、传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能,是一类负反馈调节机制。
当细胞周期进程中出现异常事件,如DNA损伤或DNA复制受阻时,这类调节机制就被激活,及时地中断细胞周期的运行，待细胞修复或故障排除后,细胞周期才能恢复运转。
2、试述细胞周期的主要检查点及其功能。
答：根据检查点在细胞周期中的时间顺序,可将其分为G1期检查点、5期检查点、G2及M期检查点。
各检查点所处位置和功能各异,其中DNA损伤检查点和DNA复制检查点备受关注。
如:①当位于CI/S交界处的DNA损伤检查点探测和获得DNA受损信号,则由效应器中断细胞周期进程,将细胞阻滞在G1期,并启动DNA修复，以保证DNA的质;p53为DNA损伤检查点的主要分子,当DNA损伤时,p53可使细胞停滞在G1期进行修复,减少携帶损伤DNA 细胞的增殖。
②位于S/G2交界处的DNA复制检查点,当DNA复制量不足时细胞将阻滞在s 期,以保证DNA的量,使细胞周期精确和有序进行。
由此可见细胞周期检查点功能障碍,将使细胞增殖的质和量异常,甚至促进或导致疾病。
3、试分析恶性肿瘤细胞增殖的变化及其发生机制。
答：(1) Cyclin过表达:肿瘤发生与细胞周期驱动力量crolin(主要是cyelin D、E)过表达有关。
研究表明,人乳腺病细胞或组织中erelinE呈高表达;在B细胞淋巴瘤、乳腺癌、胃肠癌、甲状旁腺癌和食管癌细胞或组织中eyelin DI呈过表达。
(2)CDK增多:多种癌细胞或组织CDK 常呈过表达，且与肿瘤发生、发展转移和浸润等相关。
如在小细胞肺癌、鳞癌和不同分化胃癌组织CDK1呈过表达,并与胃癌发生中早期分子事件相关;在CI/S期过表达的CDK4可使Rb磷酸化,并与F2F分离而解除Rb对细胞生长的负调控,导致宫颈癌等。
(3) CKT表达不足和突变:CKT通过直接特异抑制CDK活性，影响细跑周期运转。
在多种肿瘤细胞或组织中呈现CK1表达不足或突变,包括InK4和Kip失活或(和)含虽减少。
(4)检查点功能障碍:细胞周期主要的检查点是DNA损伤和复制检查点，分别位于G1/S和G2/M交界处,当其探测到DNA损伤或DNA复制量异常时,即可終止细跑周期进程,可见在检查点的正确调控下细胞周期得以精确和有序地进行。
4、试比较细胞凋亡与坏死的差异。
5、试述细胞凋亡调控的两条经典信号转导通路。
答:死亡受体和线粒体介导的信号转导通路为细胞凋亡调控的两条经典信号转导通路,在细胞凋亡中发挥重要作用。
(1)死亡受体介导的凋亡通路：细胞外许多信号分子可以与细胞表面的死亡受体结合,激活细胞凋亡信号通路。
死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族,在传递特异性的死亡配体如Fas配体和TNF-a等启动的信号中占有重要地位。
(2)线粒体介导的凋亡通路：即死亡受体非依赖的凋亡通路,是细胞凋亡信号转导途径中较重要的途径之一。
该通路主要涉及位于线粒体内促凋亡蛋白的异位，也有实验结果提及涉及CED-4/CED-3样“凋亡体”的参与。
许多调亡诱导信号如射线、化疗药和氧化应激及钙稳态失衡等可作用于线粒体膜,使其跨膜电位明显下降和膜转换孔开放,导致线粒体膜通透性增高,促使线粒体内凋亡启动因子释放至胞质，导致细跑凋亡。
6、试举例说明细胞凋亡相关基因、相关酶及其具体作用。
答:细胞凋亡相关基因：（1）Bcl-2 家族：Bcl-2抗凋亡机制包括:①直接抗氧化;②抑制线粒体释放促凋亡蛋白;③抑制Bax和Bak的促凋亡作用;④抑制凋亡相关酶caspases激活;⑤维持细胞钙稳态。
（2）p53：野生型p53蛋白具有诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖的作用。
（3）其他：癌基因c-myc编码的蛋白具有双向调节作用。
细胞凋亡调控相关的酶：（1）半胱天冬酶：在细胞凋亡过程中半胱天冬酶可发挥多种功能，包括:①灭活凋亡抑制蛋白。
②直接作用于细胞结构并使之解体。
③分解与细胞骨架构成相关的蛋白。
④瓦解核结构成核碎片等。
（2）内源性核酸内切酶：活化的内源性核酸内切酶可作用于核小体连接区，使DNA断裂成核小体倍数大小即180~200bp或其整倍数长度的片段,这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯状”条带,这是判断凋亡发生的特征性生化指标。
（3）其他。
7、简述细胞凋亡的生物学意义。
答：（1）确保正常发育、生长，清除多余的、失去功能价值的细胞（2）维持内环境稳定，清除受损、突变或衰老的细胞（3）发挥积极的防御功能，受病毒感染的细胞凋亡，阻止病毒的复制。
8、试分析细胞凋亡变化在肿瘤发生发展中的作业及其相关机制。
答:肿瘤细胞凋亡不足的相关机制涉及多方面。
（1）凋亡调控相关信号的异常：包括促凋亡( 如TNF和Fus)和抑调亡信号(如EGF)的异常。
（2）凋亡诱导相关信号转导通路的障碍：包括死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常，最常见的是Fas信号转导通路的异常。
（3）凋亡实施相关基因表达的异常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的异常,其中Bcl-2和p53备受关注。
（4）凋亡执行相关酶活性的异常：包括caspase和核酸内切酶等活性异常。
如多种癌组织和细胞caspase酶活性的降低,且细胞凋亡减少。
9、试分析HIV感染对CD4十淋巴细胞凋亡的影响及其相关机制。
答:AIDS(也称艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒感染而引发的一种传染性疾病,其关键的发病机制是CD4+淋巴细胞被选择性的过度破坏,以致CD4+淋巴细胞数显著减少而导致相关免疫功能缺陷。
CD4+淋巴细胞减少与凋亡密切相关,HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡过度的相关机制涉及以下多方面:（1）HIV外膜糖蛋白的作用：HIV进入靶细胞需要病毒外膜糖蛋白与细胞表面的CD4+糖蛋白和趋化因子受体的序列之间的相互作用。
病毒外膜糖蛋白通过与淋巴细胞的CD4+分子结合和相互作用，激活线粒体介导的通路诱导细胞凋亡。
（2）Fas基因表达的上调：HIV感染可引起CD4+淋巴细胞的Fas基因表达上调,激活Fas介导的信号通路诱导细胞凋亡。
（3）细胞因子分泌增多：受HIV感染的巨噬细胞等可分泌多种细胞因子,其中TNF、IL-4及IL-10增多可诱导宿主细胞凋亡。
（4）Tat蛋白的产生增多：受HIV感染的CD4+淋巴细胞可产生反式激活蛋白,后者可自由通过细胞膜进人CD4+淋巴细胞诱导细胞产生氧自由基,增强Fas表达而提高其凋亡的易感性;Tat还能够增强病毒复制的起始,促进mRNA的转录和翻译。
（5）T细胞的激活：HIV感染使CD4+淋巴细胞处于激活状态。
被激活的CD4+淋巴细胞不但不增殖,反而发生凋亡。
（6）合胞体的形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成合胞体或多核巨细胞，细胞融合在单个小裂解和多核细胞形成过程中均导致CD4+淋巴细胞损耗,故合胞体在形成过程中或形成后均可促发宿主细胞凋亡及解体。
三、填空题（3）1、根据细胞的增殖特性可将其分为三种、、。
2、细胞周期的特点是、、、。
3、细胞周期检查点是、、、。
填空题正确答案：1、答：（1）周期性细胞（2）终端分化细胞（3）G0期细胞。
2、答：（1）单向性（2）阶段性（3）检查点（4）细胞微环境。
3、答：（1）DNA损伤检查点G1/S （2）DNA复制检查点S/G2（3）纺锤体组装检查点G2/M（4）染色体分离检查点M。