休克的治疗

休克的治疗
多巴胺和去甲肾上腺素选择
近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较（Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock）。

1679例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)组821例。

分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.19μg/（kg·min）作为恢复和维持血压的一线升压疗法。

当使用20μg/(kg·min)剂量的多巴胺或0.19μg/(kg·min)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。

主要转归是随机分组后28天的死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。

结果显示，两组的基线特征相似。

28天死亡率没有显著的组间差异(多巴胺组为52.5%，去甲肾上腺素组为48.5%，多巴胺组的比值比为1.17,95%可信区间为0.97～1.42,P=0.10)。

然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲肾上腺素治疗的病人[207起事件（24.1%）对102起事件（12.4%），P<0.001] ,多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究（P＜0.001）。

亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性[卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）分析显示，心源性休克P=0.03，感染性休克P=0.19，低血容量性休克P=0.84]。

结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人之间，尽管死亡率没有显著差异，但使用多巴胺与不良事件数较多相关。

研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异，但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。

多巴胺作为一线抗休克药物的地位或因此动摇[1]（N Engl J Med，2010,362:779）。

文章一经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研究结果。

还有值得关注的“遗憾”，没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的“显著疗效”，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；还有多巴胺对心源性休克的有害作用，并且这一研究结果对现行ACC/AHA指南提出强烈挑战，该指南建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究[2]。

休克是机体受到各种有害因子侵袭时所发生的以低血压和血流动力学紊乱为主要表现、以微循环灌注不足和器官功能障碍为本质特征的临床综合征。

按病因分为：低血容量性休克，心源性休克，脓毒性休克和神经源性休克。

心源性休克是由于心功能不全导致的周围脏器低灌注状态，包括：①血流动力学异常:收缩压<90 mmHg持续30分钟，心脏指数≤2.2 L/(min·m2)，且肺毛细血管楔压≥15mmHg；②周围组织低灌注状态:四肢湿冷、尿量少(≤30ml/h)、神志改变。

及其伴随着更严重的炎症反应。

血流动力学紊乱的严重程度与短期预后有直接的关系。

急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的最常见原因。

鉴于休克的病因不同，病情各异，不同阶段的病理过程也十分复杂，治疗关键是纠正血流动力学紊乱；治疗的主要目标是改善组织器官的血流灌流，恢复细胞的功能与代谢。

迄今为止，合理应用血管活性药仍是休克基础治疗之一。

理想的血管活性药物应能迅速提高血压，改善心脑的血液灌注，或增加肾脏和肠道等
内脏器官的血流灌注，纠正组织缺氧，防止MODS的发生。

多项指南推荐多巴胺和去甲肾上腺素作为休克治疗一线血管活性药物。

一、多巴胺和去甲肾上腺素同属儿茶酚胺类药物
早在20世纪50年代，去甲肾上腺素是休克治疗主要升压药。

具有肾上腺素α受体强烈激动作用，引起血管极度收缩，血压升高，冠状动脉血流增加；同时也激动β受体，使心肌收缩加强，心排血量增加。

小剂量每分钟0.4μg/kg时，β受体激动为主；用较大剂量时，以a受体激动为主。

一般采用静脉滴注（外渗易发生局部组织坏死），静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持1～2分钟。

小剂量开始使用，可以以0.02～0.1μg/（kg·min）速度滴注，按需要调节滴速（最好是用注射泵滴注，按体重乘以0.03mg或0.3mg的总去甲肾上腺素剂量配于50ml液体中，以1ml/h的速度滴注，其给药量即为0.01μg/（kg·min）或0.1μg/（kg·min），2ml/h速度滴注给药量即为0.02μg/（kg·min）或0.2μg/（kg·min），以此类推。

临床为重酒石酸去甲肾上腺素，其去甲肾上腺素的实际含量为约1/2）。

多巴胺是去甲肾上腺素的前体，Gard在1937年首先发现多巴胺具有独特的血管扩张作用，与熟知的血管升压药如去甲肾上腺素的作用正好相反。

多巴胺药理作用复杂,对心血管的作用呈剂量依赖性。

小剂量[3～5μg/（kg·min）]兴奋多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流量，增加尿量；中等剂量[5～10 μg/（kg·min）]主要兴奋β受体，正性肌力作用使心肌的收缩力加强及增加了心排血量，并收缩外周血管，从而既能维持血压水平，又能改善心脏功能。

大剂量多巴胺[>10 μg/（kg·min）]使用时，α1受体激动效应占主要地位，致体循环和内脏血管床动、静脉收缩，全身血管阻力增高，就会出现微循环障碍。

因此治疗心源性休克，多巴胺剂量不宜超过10 μg/（kg·min）。

二、多巴胺和去甲肾上腺素对肾脏等内脏血供的影响
休克时即使动脉血压正常, 胃肠道和肝脏等内脏器官仍可能存在灌注不良。

而内脏器官的缺血缺氧与多器官功能障碍综合征的发生密切相关。

因此, 改善器官组织灌注, 特别是内脏器官灌注, 逆转组织缺血, 是休克复苏和血管活性药应用的关键。

历史上，因为担心去甲肾上腺素过度的α受体兴奋作用，不能有效改善微循环，导致重要脏器(特别是肾脏和肺脏)缺血而限制了在临床上的应用。

而多巴胺因升高血压的同时，除心血管作用外，人们还相信对肾脏功能和内脏血供有保护作用。

可以改善脓毒血症和心源性休克患者的短期生存率，一直是治疗休克的首选药物［2］。

小剂量多巴胺用于肾功能保护已有20多年的历史。

Goldberg[3]的实验显示，小剂量多巴胺〔<5μg/（kg·min）〕作用于健康志愿者引起肾脏血管扩张，产生剂量依赖性的肾血流量增加和尿量增加。

并拮抗去甲肾上腺素所致的肾血管收缩。

提出小剂量多巴胺对肾功能具有保护作用。

此后多巴胺被广泛用于改善肾和内脏血运，成为危重病领域应用最广泛的血管活性药物。

然而近年来人们发现，多巴胺并不改善急性肾衰竭患者的生存率或降低肾衰竭的发生率，一个大样本随机实验比较小剂量多巴胺和安慰剂的Meta分析中[4]（收集33年58项研究，共2149例急性肾衰竭患者资料）不支持小剂量多巴胺可预防和治疗急性肾衰竭，没有发现两者有明显差异，无论在早期疗效(血肌酐峰值、是否需要人工肾代替治疗、尿量、恢复正常肾功能的时间)还是后期疗效(ICU或医院生存率、ICU住院天数、住院天数、心律失常)。

说明单独应用小剂
量多巴胺并不能维护肾脏功能，也不能降低病死率。

多巴胺增加尿量和肌酐清除率的作用依赖于心输出量(CO)的增加，CO增加后肾脏灌注改善，尿量增加[5]。

多巴胺的利尿机制可能与抑制肾小管上皮细胞Na+-K+ATP酶和抑制醛固酮的释放有关,减少肾小管对钠的重吸收，使小管液中的钠离子浓度明显增加,减少水重吸收,从而导致利尿和促进钠排泄有关[6],另有研究显示，小剂量多巴胺可能导致肾血流重新分布，增加肾皮质和内髓血流，而减少外髓血流。

这对急性肾衰竭可能是有害的，因为外髓层是代谢活跃区，血流减少容易引起缺血[7]。

即多巴胺增加利尿同时增加髓质氧耗,因此增加髓质缺血的危险而不是改善髓质缺血。

“2008年治疗严重感染和感染性休克国际指导方针”中提出：低剂量的多巴胺对感染性休克患者肾脏没有保护作用。

1956年Hecher首先使用去甲肾上腺素治疗感染性休克。

但人们一直认为去甲肾上腺素是一个强烈的α受体激动剂, 尽管它能迅速改善休克的血流动力学状态, 但由于其强大的缩血管效应, 仍然有可能减少内脏血流,导致灌注下降。

即去甲肾上腺素缩血管升高血压的同时会增加血管阻力，减少组织灌注，影响肠系膜、肺脏和肾脏等重要脏器血供，使得其在临床的应用受到很大限制，尤其是许多临床医生对在休克期间应用去甲肾上腺素一直顾虑重重。

然而，近年来大量的基础与临床研究，使人们对多巴胺和去甲肾上腺素药理特点有了新的认识，其临床地位也有了很大转变。

越来越多的研究表明，去甲肾上腺素并不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。

大剂量去甲肾上腺素虽然可以诱发急性肾衰竭，但只有直接注入肾动脉才会出现，且诱导所需剂量是普通用量的2～3倍，而临床常规使用剂量的去甲肾上腺素静脉注射并无此作用。

理论上，去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升压的同时可增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在休克及感染性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血压，从而增加脏器血流。

实验研究显示，去甲肾上腺素增加肾小球灌注压，提高肾小球滤过率，增加肾血流量[8～10]。

临床研究资料也显示患者应用去甲肾上腺素后肾小球滤过率升高和尿量增加。

静脉注射去甲肾上腺素升高血压，通过压力感受器反射性降低肾交感活性，引起肾血管扩张。

动物研究表明［11］，去甲肾上腺素对肾血流量的影响主要是引起入球小动脉和出球小动脉收缩，而对后者的影响大于前者，提高肾小球灌注压和有效滤过压，使尿量增加［12］。

由于肾灌注压的增加，减除了因灌注压不足对压力感受器的刺激，而使抗利尿激素减少，亦产生利尿作用［13］。

肠道在机体缺氧时是第一个发生、最后一个恢复灌注的器官, 因此被认为是多器官功能衰竭的始动器官。

肠道组织在休克时缺氧、低灌注。

黏膜的酸中毒、黏膜的损伤必然增加黏膜的通透性, 增加肠道细菌和毒素的移位, 最终可能导致多器官功能衰竭[14]。

黏膜缺血缺氧是导致MODS的启动因子。

多年来认为,多巴胺具有增强心肌收缩力、收缩皮肤和肌肉的小动脉、扩张胃肠小动脉及肾脏血管的作用,是理想的抗休克药物。

但进一步研究发现多巴胺可能减少胃肠道供血，进而导致内毒素进入血液循环，损害肠系膜屏障而启动多器官衰竭发病机制的始发和重要环节。

Chamorro等[15]报道，多巴胺可引起胃肠道黏膜的血流向肌层分布，增加胃肠内分流,使胃肠黏膜实际血供减少,不能改善内脏的缺血缺氧和降低动脉血乳酸浓度，使内脏氧摄取减少，从而减小了胃肠道对氧的利用，使胃黏膜下pH值下降，同时伴随氧耗的下降。

因此，多巴胺保护内脏血供的观点受到置疑。

对于去甲肾上腺素，过去一直认为会导致内脏血管收缩，减少血液灌注。

Ruodonen等[16]报道,去甲肾上腺素使感染性休克患者动静脉短路的血管收缩,分流减少,增加内脏血流,内脏缺血缺氧得到改善,乳酸产生减少。

内脏血供改善后,流经肝脏血液增加,肝脏摄取、代谢乳酸功能增强,血乳酸浓度下降。

实验研究发现，中等剂量NE[0.4mg/（kg·min）]显著增加冠状动脉和肾脏血流，对肠道血流无明显影响，只有在平均动脉压（MAP）超过150mmHg时应用NE才能减少内脏血流。

血管扩张性休克时，去甲肾上腺素对外周血管的α效应使平均动脉压升高，有利于增加脏器血流。

去甲肾上腺素还有部分β受体作用，加上冠状动脉灌注增加，引起心输出量轻度增加，进一步增加内脏灌注[8.17]。

去甲肾上腺素对感染性休克血流动力学影响的研究是近年来重症领域的热点研究，相继发表的研究证明去甲肾上腺素比多巴胺在治疗感染性休克方面有很大的优势，尤其是去甲肾上腺素在提高平均动脉压、增加外周血管阻力和改善肾功能方面表现了较强的作用［18～20］，应用去甲肾上腺素[21]能够改善内脏的灌注和氧合，可使局部氧代谢改善，氧摄取率增加，满足了微循环对氧的需求。

在中毒性休克大鼠模型中，与单纯液体复苏比较，加用去甲肾上腺素可增加肠系膜血流，改善组织氧合；早期应用去甲肾上腺素使更多血流分布至肠道，降低乳酸水平，减少液体需要量。

因此主张感染性休克中早期应用去甲肾上腺素[22]。

总之，在改善休克患者血压和改善肾等内脏灌注方面，多巴胺和去甲肾上腺素均有一定效果，血管活性药物的正确选择以及应用的时间和剂量还需要在临床实践中进一步深入研究。

三、多巴胺和去甲肾上腺素在休克中的应用
目前, 临床上对血管活性药在休克治疗中的选择性应用争议很多。

一直以来多巴胺增强心肌收缩力，收缩皮肤和肌肉的小动脉，扩张肾脏血管，是理想的抗休克药物，国内也有长时间应用超大剂量多巴胺和小剂量硝普钠抢救急性心肌梗死并发重症心源性休克能维持动脉血压，增加组织灌注，改善左室功能的成功经验。

然而，新近的研究证明多巴胺和去甲肾上腺素都可以作为治疗休克的首选药物，但在很多方面去甲肾上腺素优于多巴胺[23]，因此，多巴胺在休克治疗领域的重要地位受到挑战。

去甲肾上腺素可使体内器官局部血管收缩,在低血容量性休克中应用不当,会出现器官功能不全的不良反应[24]毋庸置疑。

尽管,人们对其在感染性休克中的应用充满疑虑，但近年来许多临床及实验研究表明:感染性休克中,在充分液体复苏基础上, 相比大剂量多巴胺和肾上腺素，大剂量应用去甲肾上腺素并不会增加低灌注的发生率,还可改善微循环血流量和氧供；同时也不会造成全身血管阻力的增加和死亡率的上升[25～27.5]，甚至去甲肾上腺素能明显提高患者生存率[5]。

对感染性休克，对于血管活性药的选择，2008年严重感染和感染性休克治疗国际指南推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物以维持平均动脉压>65mmHg (在建立中心静脉通路后应尽快给药)。

但因缺乏有说服力的高质量证据而归为1C级,亦无在脓毒症治疗中选择何种儿茶酚胺类药物的最终建议[5.28]
关于去甲肾上腺素的机制众说纷纭,特别是不同的动物模型、麻醉方式及液体复苏情况都可能影响动物实验结论推广至人类。

而目前的临床研究,存在方法学上的不足以及样本量过少等问题。

2007年,美国急诊医师学会在尽可能减少文献偏倚及选择偏倚后,严密筛选出5个针对去甲肾上腺素及脓毒症休克患者符合循证医学标准的临床试验[25]，去甲肾上腺素与多巴胺综合RR=0.88,轻度倾向于
去甲肾上腺素(95%可信区间为0.57～1.36)。

多巴胺增加平均动脉压和每分输出量，主要是由于增加了患者的每搏输出量和心率。

所以，多巴胺可能对有心脏收缩功能障碍的患者有特殊的作用,但可引起心动过速及可能进一步导致心律失常[30]。

与多巴胺相比，去甲肾上腺素主要是由于其血管收缩效应提升平均动脉压，而只是稍微改变心率和每搏输出量[19]。

所以，Dellinger等[19]认为NE是比多巴胺升压效力更强，而且对于扭转感染性休克时的低血压也更为有效。

乳酸水平常用于监测组织氧合状态。

乳酸水平动态升高是危重患者缺氧的重要指标。

研究显示，感染性休克患者使用去甲肾上腺素后组织氧合不会恶化，甚至可能改善，休克时去甲肾上腺素降低乳酸、改善组织缺氧效果优于多巴胺和肾上腺素[30]。

临床实践中，常常遇到面对在顽固性低血压，即使充分输液后多巴胺也很难纠正[31]。

而使用去甲肾上腺素的临床经验显示，去甲肾上腺素可有效地升高血压相应而不引起心功能恶化，0.01～3μg/（kg·min）剂量的去甲肾上腺素可以有效地改善大部分休克患者的血流动力学参数。

去甲肾上腺素作为强效α激动剂，对补液和多巴胺无效的顽固性低血压依然有效[19]。

可能与去甲肾上腺素增强心功能同时伴冠状动脉血流增加促进心肌舒张功能改善，降低心肌耗氧量，对改善休克后衰竭的循环功能更有益有关。

对低血容量休克，去甲肾上腺素能增加肾血管阻力，减少肾脏血供。

而感染性休克则不同，尿量减少主要是肾灌注不足所致。

去甲肾上腺素对出球小动脉有强烈收缩作用，增加肾小球滤过压，增加尿量，支持在感染性休克中应用去甲肾上腺素。

对于心源性休克血管活性药物的应用，无论是实验研究还是临床证据为数很少。

心肌广泛损害导致急性泵衰竭是心源性休克发生的主要原因，急性心肌梗死，特别是ST段抬高型急性心肌梗死是引起心源性休克的最常见病因。

据报道，在ST段抬高型急性心肌梗死中，心源性休克的发生率为5％～8％而在非ST段抬高型急性心肌梗死中心源性休克的发生率为2．5％。

心源性休克的发生无疑与心肌梗死的范围有关，心肌梗死的范围越大心源性休克的发生率越高。

再灌注治疗特别是急诊经皮穿刺冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的普遍开展是降低心源性休克的发生率和死亡率的主要手段[32.33]。

在心源性休克早期维持一定的动脉压对于维持冠状动脉的血液灌注是非常重要的。

①主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon counter pulsation ,IABP) 是心源性休克机械辅助治疗的主要方式, 可适当减少正性肌力作用药物和缩血管药物的用量，心源性休克患者应尽早使用。

②应用正性肌力作用药物和缩血管药物。

正性肌力作用药物可增加心肌氧耗，使心肌缺血更加严重，缩血管药物可使阻力血管收缩，使组织灌注减少，大剂量缩血管药物的使用可增加心源性休克病人的死亡率[34]，因此正性肌力作用药物和缩血管药物均应使用最小的有效剂量，在增加心肌收缩力和不加重心肌氧耗及增加组织灌注压和不增加外周血管阻力之间寻求平衡点。

ACC/AHA指南推荐以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究。

推荐去甲肾上腺素用于严重的心源性休克低血压状态。

心源性休克时，应用低浓度[0.03～0.15mg/（kg·min）〕去甲肾上腺素，可通过提高心肌血流量而改善心肌供氧[35]。

综上，比利时埃拉斯姆大学医院Backer教授研究证明[1]，①多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异；②发现多巴胺治疗中导致更多不良反应，尤其是房颤；③同样也没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的“显著疗效”，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；④尤其值得关注的是多巴胺对心源性
休克的有害作用这一研究结果，将会对现行ACC/AHA指南中以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究提出强烈挑战，将影响多巴胺作为一线抗休克药物的临床应用。