制药用水的制备及质量保证

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工艺用水系统的验证
程序 ● 第1阶段：2-4周 - 每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周 -运行参数的确认 -系统清洁和消毒程序和周期的确认 - 确定SOP ● 第2阶段：2-4周 -每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周 -目的:• • 确认水系统能持续生产出合格的水 ● 第3阶段：1年 -每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样 -目的：确认季节的变化对水的影响
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工艺用水系统验证
实施 -批准验证方案 验证方案应经验证项目负责人批准后生效. -组织实施 由验证项目负责人组织验证小组成员. 根据验证方案所规定的方法、步骤、 标准具体实施. 在验证过程中应做好验证记 录,实施前做好培训.
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工艺用水系统验证
实施 - 提出验证报告 验证工作结束后，验证人员应及时汇总验证结果， 编制验证报告 - 验证报告内容应包括： 验证项目名称 验证日期 验证人员 验证结果 偏差处理 最终结论 报告起草人签名 证小组组长审核签名 提交企业验证工作负责人
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工艺用水系统验证
实施 批准验证报告 由企业验证工作负责人批 准 -建立验证档案 应建立完整的验证档案，将每项验证工作的有关文件归档。
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纯化水检查验证参考示例
1、 纯化水系统验证所需各类文件 纯化水系统设备说明书 饮用水水质标准 纯化水标准 水预处理系统标准操作规程 反渗透装置标准操作规程 紫外灭菌器标准操作规程 纯化水系统运行监测、 维护、保养操作程序 纯化水系统清洗消毒程序
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工艺用水系统的验证
一般性要求 一般是参照FDA 的观点进行验证，采用以下两类方法 验证系统的可靠性： ⑴定期检测微生物学指标。 ⑵在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部 位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。
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工艺用水系统的验证
一般性要求 FDA 在1993 年的《高纯水检查指南》中论述，工艺用水 系统的验证一般可分为3 个阶段。 ⑴初始验证阶段 当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行，则 可以进入水系统的初始验证阶段。 在此阶段，应制定出运行参数、清洁消毒规程及频率。
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纯化水管道清洗与灭菌参考示例
管道的清洗及灭菌 ⒈纯化水预冲洗：在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15 分钟后打开排水阀，边循环边排放。 ⒉碱液冲洗：用2%的氢氧化钠溶液，用泵循环3小时后排放。 ⒊冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开各使用点排放，直到各出口 水的PH值与罐中水的PH值一致。 ⒋钝化： 8%的硝酸溶液，启动水泵， 循环60分钟后排放。 ⒌初始冲洗：再用纯化水冲洗30分钟。 ⒍蒸汽消毒：蒸汽冲洗各使用点30分钟。 ⒎最后冲洗：制新纯化水，再次冲洗各使用点3-5分钟。
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制药用水的用途
注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射 用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。 其质量应符合注射用水项下规定。 用途 ⒈无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。 ⒉配制注射剂、滴眼剂等的溶剂和稀释剂。
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制药用水的用途
灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。 不含任何添加剂。其质量应符合灭菌注射用水项下规定。 用途 主要用于注射用的灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
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制药用水的用途
纯化水 为饮用水经蒸馏Leabharlann Baidu、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方 法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水 项下的规定。 用途 ⒈制备注射用水的水源。 ⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。 ⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。 ⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。 ⒌非灭菌制剂用器具的精洗。 ⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。 ⒎纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
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工艺用水系统验证
实施 制定验证方案
验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依 据，应包括一下内容： -项目名称（方案名称） -方案编号 -方案制定人、制定日期 -方案审核人、审核日期 -方案批准人、批准日期 -项目概述 -验证目的 -验证方法 -采用文件 -控制标准 -验证步骤 -验证周期 -验证记录
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工艺用水的制备与分配
纯化水 纯化水机 生产纯化水设备分成两部分 - 预处理部分 - 纯化部分 预处理部分： - 去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。 - 常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备 纯化部分： - 进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。 - 常用设备：两级RO 或RO+EDI
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制药用水的用途
制药用水的选择 应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。 药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。
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制药用水的用途
饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合 现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》 。 用途 ⒈制备纯化水的水源。 ⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。 除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。 ⒊设备、容器的初洗。
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工艺用水系统的验证
- 关键仪表的确认（量程、精度等） - 施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等 - 系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等） - 偏差报告
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工艺用水系统的验证 程序

IQ - 文件确认 P&ID和布局图的检查 - 组件的检查 - 仪表和仪表校准的检查
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工艺用水系统的验证
一般性要求 我国工艺用水验证的基本思路 ⑴证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与 预期设计的一致。 ⑵验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工 艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。 ⑶虽然验证通常需要进行适当的挑战性实验，但验证方法需认真 考虑；如给水系统人为接种微生物或加入内毒素以考察其去除污 染的能力是不切实际的 。
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GMP 对制药用水的要求
-应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相 应的记录。 -纯化水、注射用水的制备、储存和分 配应能防止微生物的滋 生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。 -应按照书面规程消毒纯化水、注射用 水管道,必要时包含其他 供水管道，并有相关记录。 -SOP 还应详 细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限 度和应采取的措施。
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纯化水检查验证参考示例
⑶验证周期 1．纯化水系统若较长时间停用，在正式生产三个星期 前开启纯化水 系统，并做三个周期的监控。 2．纯化水系统改造或大修后，应做三个周期的监控。 3．每月对纯化水系统消毒一次。每年对纯化水系统进行一次验证。
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制药工艺用水的污染
水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质; ⑴含有各种盐类和化合物，溶有CO2。 ⑵胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、 黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。 ⑶排放的废水、废气和废渣等有害物质。 因此，自然界的水是不纯水，必须要经过复杂的处理程序才 能用于制药生产中。
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工艺用水系统的验证
- 材料和表面抛光的检查 - 组件结构的检查 - 死角的确认 - 焊接文件 - 排放能力的确认 - 水压测试的确认 - 脱脂钝化的确认 - 公用设施的确认 - 控制系统硬件组件的检查 - 控制系统软件配置的检查 - 偏差报告

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工艺用水系统的验证 程序

OQ - 验证仪器校准的确认 - 人机界面的确认 - 运行程序的确认 - 报警和联锁检查 - 生产参数的确认 - 峰流量的确认 -系统消毒/灭菌的确认 -偏差报告
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工艺用水的制备与分配
注射用水 蒸馏水机 生产注射用水 蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒素和无机离子 常用设备：多效蒸馏水机 工艺示例 纯化水 -多效蒸馏 -注射用水储罐 -微孔过滤器（超滤）-用水点
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我国GMP 对制药企业制水系统微生物污染的要求
《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求, 可以看出，新版GMP 强调了水系统的“制备、储存和分配应 能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构 成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强 了微生物限度的检测。
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工艺用水系统的验证
程序 URS 多个系统的规划 水质标准与投资预算的综合考虑 用水情况表：使用点位置、用水时间、流量、用水量、用水水温、 压力等. 选材要求 系统功能 监测和记录的参数 自控配置要求
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工艺用水系统的验证 程序

DQ -设计文件确认 -系统基本生产参数的确认 -主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）
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工艺用水系统的验证
一般性要求 ⑵运行阶段 也称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段应能证明，按SOP 运行，系统始终能稳定地产出符合质量标准的水。取样方案及检 测时间与第一阶段相同。 ⑶长期考察阶段 通过系统验证的第三阶段证明，按SOP 运行，系统能在相当长 的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，需找出因原水 的质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响。 不过 FDA 认为以上验证方案并非唯一的方法，现在普遍采用的方 法是二阶段制，即安装以后的验证和运行后1 年的数据累积。
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GMP 对制药用水设备清洗的要求
设备清洗的规程应遵循以下原则 ⒈有明确的清洗方法和清洗周期。 ⒉明确关键设备的清洗验证方法。 ⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录并存档保存。 ⒋无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌, 并 表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。 ⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。
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GMP 对制药用水的要求
药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作 为制药 用水。各类药品生产选用的制药用水应符合 《中华人民共和 国药典》的相关要求。
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GMP 对制药用水的要求
-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药 用水达到设定的质量标准。 -水处理设备的 运行不得超出其设计能力。 -应定期清洗,并对清洗效果进行验证。 -纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、 耐腐蚀； 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性 除菌滤器；管道的 设计和安装应避免死角、盲管。 -结构设计应简单、可靠、拆装简便。 -为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量。
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纯化水检查验证参考示例
⒉取样频率 ⑴整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为七天。 ①取样点取样频率： ②纯化水贮罐：天天取样。 ③纯化水回水口：天天取样。 ④纯化水总送水口：天天取样。 ⑤纯化水使用点（轮流取样）：一个周期一次。 说明：每次取样均做全项检测。
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纯化水检查验证参考示例
⑵纯化水系统日常监控 取样点 二级反渗透后、总送水口、总回水口、各使用点（轮流取 样） 取样频率 每月一次 检测项目 全项检验 最终分析和评价
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工艺用水的制备与分配
纯化水 工艺示例 原水 -原水加压泵 -多介质过滤器 -活性炭过滤器 -软水器 -精密过滤器 -第一级反渗透 -软水器 -精密过滤器 -第一级反渗透 -PH PH调节 -中间 调节 -中间水箱 -第二级反渗透 -纯化水箱 -纯水泵 -紫外线灭 水箱 -第二级反渗透 -纯化水箱 -纯水泵 -紫外线灭菌器 -微孔过滤器 -用水点
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工艺用水系统的验证
一般性要求 ⑵运行阶段 也称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段应能证明，按SOP 运行，系统始终能稳定地产出符合质量标准的水。取样方案及检 测时间与第一阶段相同。 ⑶长期考察阶段 通过系统验证的第三阶段证明，按SOP 运行，系统能在相当长 的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，需找出因原水 的质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响。 不过 FDA 认为以上验证方案并非唯一的方法，现在普遍采用的方 法是二阶段制，即安装以后的验证和运行后1 年的数据累积。
制药用水的制备与质量保证的控制
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前 言 药品生产用水的质量直接影响药品的质量。 因此，制药用水的质量控制，特别是其微生物 学指标的控制是极其重要的。 合理的操作规程、水系统的日常监测策略以进 一步降低系统的风险指数。
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制药用水的分类、定义及用途
定义 制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用 于生产过程及药物制剂的制备。 分类 2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同 分为饮用水、纯化水 、注射用水及灭菌注射用水。 制药用水的原水通常为饮用水。