阿尔茨海默病-AD

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）：发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型，约占老年期痴呆的50%-70%。随着对AD认识的不断深入，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段，此阶段可有AD病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状。

【流行病学】65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%-8%，我国约为3%-7%，女性>男性。依次推算，我国目前约有AD患者600-800万。随着年龄的增长，AD患病率逐渐上升，至85岁以后，每3-4位老年人中就有1名罹患AD。AD危险因素：低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素等。

【病因和发病机制】AD分为家族性和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白基因、位于14号染色体的早老素1基因及位于1号染色体的早老素2基因突变。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E基因（APOE），APOE携带者是散发性AD的高危人群。

有关AD的发病机制，现有多种学说，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白瀑布理论，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和吃点发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度

生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP 基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该学说。另一重要的学说为tau蛋白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经元纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。

【病理】AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特点是海马区萎缩。组织病理学上的典型改变为神经炎性斑（嗜银神经轴索突起包绕Aβ）、神经原纤维缠结（由过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成）、神经元缺失和胶质增生。

1.神经炎性斑（NP）在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。

2.神经原纤维缠结（NFT）大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT也常见于杏仁核、前脑基底神经核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者，NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。

【临床表现】

AD通常隐匿起病，持续进行性发展，主要表现为认知功能减退

和非认知性神经精神症状。按照最新分期，AD包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段。

1.痴呆前阶段此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期（pre-MCI）和轻度认知功能障碍期（MCI）。AD的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期，即AD源性MCI，是引起非痴呆性认知损害的多种原因中的一种，主要表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。

2.痴呆阶段即传统意义上的AD，此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度。

⑴轻度：主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临摹立体图。面对生疏和复杂的事情容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。

⑵中度：除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍，如

在家中找不到自己的房间，还可出现失语、失用、失认等，有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至作出一些丧失羞耻感（如随地大小便等）的行为。

⑶重度：此期的患者除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、苦笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。

【辅助检查】

1.实验室检查血、尿常规，血生化检查均正常。CSF（脑脊液常规检测）检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。

2.脑电图 AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢。少数患者早期就有脑电图α波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动，以额、顶叶明显。晚期表现为弥漫性慢波。

3.影像学 CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检查显示的双侧颞叶、海马萎缩。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像课件顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配

体的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积。

4.神经心理学检查对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为：①大体评定量表，如简易精神状况检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知测验（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis 痴呆量表、认知能力筛查量表（CASI）等；②分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）；③精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）；④用于鉴别的量表，Hachinski缺血量表。还应指出的是，选用何种量表，如何评价测验结果，必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。

5.基因检查有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊。

【诊断】

1.AD痴呆阶段的临床诊断标准

（1）很可能的AD痴呆

1）核心临床标准：①符合痴呆诊断标准；②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；③有明确的认知损害病史；④表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）