吉西他滨乳腺癌临床应用策略

晚期乳腺癌化疗指证
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）指出，具备下列 因素之一患者应首选化疗：
2017/11/29
8
晚期乳腺癌
晚期乳腺癌
ER和/或PR 阳性
疾病发展缓慢、 无内脏转移或无 症状的内脏转移
伴有症状的内脏转 移
对内分泌治疗无 效
ER和或PR阴性
内分泌治疗
化疗 HER2阳性 化疗+靶向治疗 HER2 阴性 化疗
* Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center) Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
p-value
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
健择/紫杉醇: 缓解持续时间更长
健择/紫杉醇 (N=266) 有缓解的患者数 中位缓解持续时间(m) 95% CI Log rank test p-value 110 9.89 (8.31, 11.73) 0.2333 紫杉醇 (N=263) 69 8.44 (6.93, 10.05)
血小板减少 (%)*
发热性中性粒细胞减少(%)* 输血, ≥1 (患者数)
* ¾ 级血液学毒性
6
5 28
<1
<1
0
1 10
0
0
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
3/4级非血液学毒性：健择 /紫杉醇与紫杉醇无显著差异
JHQG
健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗 蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
健择作用机制
正常DNA复制
掩蔽链终止
修复、填补 DNA聚合酶
校读
dFdCTP
CDP 核糖核苷 酸还原酶
dCDP
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
基线特征
健择/紫杉醇 (N=266) 中位年龄, 岁 (范围) KPS > 90* 既往蒽环类治疗* 转移部位 内脏转移* > 3 转移部位 ER + ER 未知 53 (26-83) 70.7% 96.6 97.0 72.9 43.2 33.1 32.3 紫杉醇(N=263) 53 (27-75) 74.1% 95.8 97.0 73.0 41.4 31.9 28.9
BC selling story
GEM-3-20140213-017
Key message
• 复发或转移性乳腺癌一线选择
– 一线联合健择，患者获益显著
• 显著提高缓解率 • 延迟疾病进展 • 延长总生存
– 内脏转移患者，获益更多
Story line
– – – – 乳腺癌高发 健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全 转移性乳腺癌GT维持有效安全 内脏转移患者可以在健择治疗中获益
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
研究结论
• 健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比 较：
– 显著延长患者的总体生存期及TTP – 健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控
• 健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长Βιβλιοθήκη Baidu者ORR
健择/紫杉醇 (N=266) CR (%) PR (%) ORR (%) 紫杉醇 (N=263)
7.9
33.5 41.4
4.6
21.7 26.2
95% CI
(35.4, 47.3)
0.0002
(20.9, 31.6)
美国乳腺癌发病率/死亡率
2014年 美国恶性肿瘤估计
Estimated new cases
Estimated Deaths
Rebecca Siegel, et al. CA CANCER J CLIN 2014
中国乳腺癌发病率和死亡率
2008 年中国恶性肿瘤登记
中国肿瘤2012 年第21 卷第1 期
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者OS
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者TTP
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
– ~5%初诊时即为转移性乳腺癌
• 晚期乳腺癌不可治愈 • 晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年 • 晚期乳腺癌的治疗目的:
– 控制疾病 – 缓解症状 – 提高患者生活质量 – 延长患者生存时间
Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD. National Cancer Institute Wang, et al. BMC Cancer 2012
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
健择/紫杉醇在 治 疗 后 显 著 改 善 总 体 生 活 质 量
Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
健择/紫杉醇方案可缓 解 疼 痛 ， 更 多 的 病 人 减 少 了 对 止 痛 剂 的使用
健择/紫杉醇(N=261)
%* 疲劳 外周神经病变 ALT升高 脱发
* 药物相关毒性：所有毒性发生率 ≥ 5%
紫杉醇(N=260)
3级 1 4 <1 19 4级 0 0 0 4
3级 6 5 5 13
4级 1 <1 0 4
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
• 两组化疗选择相似，除健择外
– 紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗 (15.5% vs 4.1％)
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
中国数据JHST：GT一线治疗中国MBC患者
• 年龄18-75岁 • 既往蒽环类治疗过的MBC • 1个可测量疾病 (N=60) 健择1250mg/m2, d1/8 紫杉醇175mg/m2 d1 q3w 主要终点：ORR 次要终点： • PFS、OS
HR
95% CI 截尾 (%) 15.5
0.82
(0.59, 1.14) 11.6
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
健择/紫杉醇方案副反应可控*
健择/紫杉醇(N=261) 3级 贫血 (%)* 中性粒细胞减少(%)* 5 30 4级 1 18 紫杉醇 (N=260) 3级 2 5 4级 0 7
dCTP
-
dFdCDP
自增强作用
脱氧胞苷 脱氨酶
dFdCMP
DNA合成抑制 • 健择-三磷酸盐渗入到DNA • 抑制DNA链的继续延长 (隐蔽链中止)
- 脱氧胞 苷激酶
-
dFdUMP
代谢与排泄
gemcitabine
自增强作用 • 增加健择-三磷酸盐的形成 • 减少健择的清除
健择联合紫杉类的作用机制
2014NCCN指南推荐：GT一线治疗MBC
Breast Cancer. NCCN Guidelines Version 1.2014.
– 转移性乳腺癌GT维持治疗
• KCSG-BR0702 6个周期GT一线治疗后4个周期维持是 安全有效
2011年荟萃分析： 增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OS
健择诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用
ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008)
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
研究设计
既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助 治疗后局部复发或转移性乳腺癌 • 具有至少一个在两维上可测量的病 灶 (影像学：≥1×1cm2；体检：≥ 2×2cm2)，且在原放射治疗野外 • KPS评分良好 • 足够骨髓储备，肝肾功能良好，血 钙水平正常 • 预期生存≥12周 • 既往未接受过健择和紫杉醇治疗 • 未接受过针对转移病灶的化疗 • 不包括仅有脑转移或骨转移患者 健择 +紫杉醇组 (GT，n=266) • 健择1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8 • 紫杉醇175mg/m2≥3小时的静脉注射，D1 • 21天方案
随 机 分 组
紫杉醇单药组 (T，n=263) • 紫杉醇175mg/m2，≥3小时静脉注射，D1 • 21天方案
• 主要终点：总生存期 (OS) • 次要终点： • 至肿瘤进展时间 (TTP) • 无进展生存时间 (PFS) • 有效率 (RR)
• 反应持续时间 • 不良反应
Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
• 内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注 • GT一线支持内脏转移患者临床治疗 – JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有 内脏转移的患者GT组缓解率高达67% • GT维持内脏转移亚组分析 – KCSG-BR0702 内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高
晚期乳腺癌的概况
• 大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例
GT在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%
Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.
JHST：GT一线治疗中国MBC患者
健择/紫杉醇在中国患者中得到验证， 缓解率达到 50%
Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.
PFS OS
• 更长的一线化疗时间有显著改善患者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91， P=0.046） • PFS有显著改善（HR=0.64，P<0.001）
• 不同方案设计间无显著差异一
Gennari A. et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2144-9.
1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.
– 健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患 者疗效确切
• GT一线支持内脏转移患者临床治疗
– JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有 内脏转移的患者GT组缓解率高达67%
Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.
晚期MBC一线治疗：GT Vs. T
进展后的治疗
• 两组均有约~55% 的患者进展后接受化疗
– 1-2 线治疗 (36.5%健择/紫杉醇组， 39.5%紫杉醇组)
– ≥ 3线治疗 (16.5%健择/紫杉醇组，17.1%紫杉醇组)
健择与紫杉类：
紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期， 导致G2/M期停滞和凋亡
• 单药治疗转移性乳腺癌有活性
• 作用机制不同
– 对细胞代谢和细胞周期作用不同
– 毒性不叠加
有丝分裂
紫杉类
G0
M
形成DNA合成 所需的成分
G1
=>联合治疗有效
G2
合成有丝分裂 所需的成分
DNA合成
S GEMZAR GEZAR 阻断细胞周期进展
乳腺癌的五年生存率
各期乳腺癌的五年生存率
120% 100% 5年生存率 80% 60% 40% 20% 0% 0 I IIA IIB IIIA IIIB IV 乳腺癌的病期 5-Year Survival…
IV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20％
Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010 Bethesda, MD. National Cancer Institute