激素

3、抗雌激素类药物 抗雌激素可分为3类，即阻抗型雌激素、 三苯乙烯抗雌激素和芳构酶抑制剂。它们主 要用于纠正生育过程和治疗肿瘤。
（1） 阻抗型雌激素,雌三醇和雌二醇可竞争 性与雌激素受体结合，局部高浓度的雌三醇可 阻止雌二醇接近受体，雌三醇雌激素作用远弱 于雌二醇，因此，减弱了雌二醇对细胞的作用。 雌三醇是典型的阻抗型雌激素。 （2）三苯乙烯抗雌激素 从三苯乙烯类化合物发展得到了三苯乙烯 类化合物，它们与雌激素受体高度结合，得到 的抗雌激素-受体复合物不能进入靶细胞的核； 或者可以进入，但不能适当地与染色质部位结 合，从而不能产生雌激素效应。
50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体 激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。 它也促使甾体化学特别是孕激素化学研究不断向前发 展。
70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展， 甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成制得的 D-19-甲基炔诺酮、D-19-甲基二烯炔诺酮已成为重要 的口服避孕药。
O
丙酸睾酮 庚酸睾酮 苯乙酸睾酮
R=C6H5CH2CO
在17α-位引入甲基得甲睾酮，其17β-OH由 原来的二级醇转化为三级醇，不易代谢。因而， 甲睾酮可口服给药，它在舌下给药更有效。
OH CH3
O
甲睾酮
2、同化激素类药物研究进展 由于同化激素在临床上有较多的适应症，对雄 性激素结构改造的一个目的就是将其雄性化作 用降低，蛋白同化作用增强，从而获得同化激 素。
• 盾叶薯蓣是薯蓣科薯蓣属（Dioscrea.L）多年生草本植物，是世界 上薯蓣皂苷元含量最高的种。被《中华人民共和国药典》(2000版) 收载，其根茎中薯蓣皂苷元（disogenin）(俗称皂素) 的含量为 1.1﹪～16.15﹪，是合成甾体激素类（steroid hormone）药物和甾 体避孕药（steroid prophylactic）的重要医药化工原料。
哪些疾病会出现低血糖反应： 1 小儿营养不良、
小儿腹泻、2.糖尿病、妊娠合并糖尿病病人、3. 胃十二指肠疾病术后等均会出现低血糖反应。 低血糖的主要表现均为：出冷汗、肢冷、脉弱、 血压下降等休克表现。 出现上述表现可喂糖水或立即静脉注射 50% 的 葡萄糖溶液。 1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松是治疗 类风湿性关节炎的有效药物， 甾体激素的使用 范围从替补治疗扩大到更广泛的领域.
3、抗雄激素类药物,2种类型，即阻断雄激 素受体的药物和雄激素生物合成抑制剂。（1） 阻断雄激素受体的药物 该类药物能与二氢睾酮竞争性与雄激素受体 结合，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的生 理作用。这些化合物临床用于治疗痤疮、女 子男性化、前列腺增生和肿瘤形成。氟他胺 是有效的非甾抗雄激素。
O O 2N F3C NH C H C CH 3 CH3
雌二醇3或17β位羟基的 酯化产物较常见。成酯后长 效化。如 3-苯甲酸酯，17戊酸酯等。在合成上先成双 酯再水解，因3-酯相对容易 水解。在体内都是水解成雌 二醇后发挥作用。
OR2
R1=COC6H5, R2=H R1=R2=COCH2CH3
R1O
3-苯甲酸酯 3，17-二丙酸酯 17-环戊基丙酸酯
不同抗雌激素的靶器官具 有明显的选择性，克罗米芬是 生殖器官，治疗不育症，促排 卵。他莫昔芬tamoxifen是乳腺， 治疗乳腺癌，雷洛昔芬 raloxifen是骨骼，治疗骨质疏 松。不同的选择性拮抗，导致 了人们研究雌激素的受体亚型。
克罗米芬对卵巢的雌激素受体亲和力大，主要 用于不孕症的治疗
Cl (C2H5)2NH2CH2CO
法倔唑
N N NC
利巴韦林
N CH2OH O H H H H OH OH N CONH2 N
二、雄激素、同化激素与抗雄激素
雄激素是促进雄性第二性征发育的激 素，雄激素的结构特点是具有雄甾烷母核， 含有4-烯、3-酮、17β-羟基结构单元。雄 激素结构专属性高，对其结构稍加变化， 如19去甲、2位取代、A环拼合杂环等，就 可以使雄激素活性降低，而获得具有蛋白 同化作用的同化激素。
80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮 作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。
第二节 甾体激素类药物
一、雌激素(Estrogens)
即卵胞激素，为动物卵胞产
生的一类激素。与孕激素一起完 成性周期，妊娠和授乳等作用，
临床用于缺乏症、性周期障碍、
避孕和癌症的治疗。
雌二醇以雌烷为母环，以A 环芳香化为特征。 C10无甲基 取代，C3酚羟基具有弱酸性， 与C17β羟基保持同平面，相距 0.855纳米。雌二醇易代谢，作 用时间短，作用弱。因而，口 服无效，作成皮贴剂，霜剂和 栓剂。
孕甾烷在C10、C13位有角甲基，C17 一个乙基。
位有
18 12 1 2 3 4 A 19 11 13 C 8 14 7 D 15 17 16
9 10 B 5 6
甾环
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾环结构中，C5、C10、C8、C9、C14、和 C13为手性碳原子，理论上A、B、C、D四个环 有64种并合方式。事实上，所有的甾体激素均 以热力学最稳定的椅式全反式并合联成结构开 展的刚性骨架。甾环中处于环己烷或环戊烷面 上的键称为β-键，用实线表示；处于面下的键 称为α键，用虚线表示。
他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和力大，主要 用于乳腺癌的治疗
CH2CH3 (C2H5)2NH2CH2CO
他莫昔芬
雷洛昔芬对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作 用，但对骨骼的雌激素受体结合后产生激动作 用，用于骨质疏松的治疗。
O O N
HO
S OH
雷洛昔芬
3. 芳香酶抑制剂 雄烯二酮在芳香酶催化下转化为雌酮，芳香酶 抑制剂能与雄烯二酮竞争性的与芳香酶的活性 部位结合，因此，芳香酶抑制剂可阻止雄激素 转化为雌激素。
雄性激素具备蛋白质同化作
用，即促进蛋白质的合成，抑制 蛋白质的分解代谢，使得雄性变
得肌肉发达，骨骼粗壮。
O
HO
雄素酮
OH
O
睾酮
对天然睾酮进行结构修饰的目的是使用方便， 作用时间延长。将17β-羟基酯化，可得到丙酸 睾酮、庚酸睾酮、苯乙酸睾酮。
OR
R=CH3CH2CO R=CH3(CH2)5CO
成，A、B和C环为六元环，D环为五元环。通 常A/B、C/D环稠合处各有一个甲基，称为角甲 基，许多甾类在D环17位有侧链。甾类的定位 规则如结构式上数字所示。 按C10，C13，C17位上取代情况不同分为3大 类，分别称为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷。 雌甾烷在C13位有角甲基； 雄甾烷在C10、C13位有角甲基；
（2）雄激素生物合成抑制剂 5α-还原酶可以将睾酮转化成最强的内源性雄 激素二氢睾酮，选择性抑制5α-还原酶可降低血 浆中和前列腺组织中二氢睾酮的浓度，减小雄 性激素的作用。非那雄胺是很强的5α-还原酶的 抑制剂，用于治疗良性前列腺增生。
O NHC(CH3)3
O
N H
H
三、孕激素与抗孕激素 天然孕激素是黄体酮，于1934年从孕尿中分离 得到。黄体酮是皮质激素、雌激素和雄激素的 前体，具有维持动物妊娠的作用。
O
将19-去甲睾酮17β-羟基用苯丙酸酯化，得苯 丙酸诺龙，是可以肌注给药的同化激素。
OCOCH2CH2C6H5
O
雄激素类药物构效关系 5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，3-酮和 3α-OH的引入能增加雄激素的活性，17β-OH对 雄激素至关重要。 当在2-位引入羟亚甲基或者在19-位去甲基， 可增加同化激素作用，降低雄激素作用。
雌激素类药物结构特征,研究不同反式异构 体与甾类雌激素的结构可发现，它们的化学 结构具有相似性。1946年，Schueler提出 假设，雌激素应具有大体积刚性和惰性的骨 架，两端两个能形成氢键的基团（羰基、羟 基和酚羟基）之间的距离为1.45nm。X-光 结晶学证明了这个距离。许多其它有效的甾 类和非甾雌激素也肯定了他的假设。
强甲烯龙是2-位取代的甲睾酮，它的同化活性 是母体的3倍多，而雄激素活性仅为1/2。
OH CH3
HO O
将强甲烯龙用水合肼环合得司坦唑醇，其同 化活性为甲睾酮的30倍。
OH CH3
HN N
19-去甲睾酮，为19-位脱去甲基的雄激素， 其同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活 性要低得多。
OH CH3
1按化学结构分，激素类药物分为肽类激素、甾类激素和 前列腺激素等类型。2肽类激素是内分泌腺分泌的蛋白质 或肽类物质。3甾类激素是指结构中含有甾环的甾体激素， 包括性激素、肾上腺皮质激素。4性激素包括雄激素、雌 激素、孕激素等激素。5肾上腺皮质激素按生理功能分糖 皮质激素和盐皮质激素。6.前列腺素（简称PG）是继肽 类激素、甾体激素之后发现的又一类具有广泛生理活性
甾环椅式构象
二、激素的作用机理
核 结合 雌激素受体 雌激素 激素效应元
转录 mRNA
细胞膜
翻译
蛋白 分泌
激素效应 生长
皮质激素 细胞膜
核 结合 皮质激 素受体 激素效应元
mRNA
蛋白 分泌
激素效应 生长
盾叶薯蓣花
三、发展概况
20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分出天然 甾体激素：雌酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮等 结晶，阐明其化学结构，并在实验室中合成成 功，开创了甾体激素化学。 20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的 工业生产原料，标志着甾体激素药物进入实用 化阶段，药物可大量而廉价地投放市场。
OH C CH
O
3、抗孕激素
抗孕激也称为孕激素拮抗剂，拮抗孕激 素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊 娠过程，达到抗早孕的目的。
第一个抗孕激素为米非司酮，在20世纪90年代 初由法国Roussel Uclaf药厂首先合成，故称 RU39486，简称RU486。它在甾环11-位引入了 二甲胺苯基，增加了与孕激素受体的亲和力， 提高了稳定性，与前列腺素合用用于抗早孕， 完全流产率高，副作用小，是最佳的终止早孕 的方法，但该药有抗糖皮质激素活性。
禁用吗啡的疾病,1胰腺疾病和胆道疾病禁用吗啡， 以免引起Oddi括约肌痉挛，加重疼痛。 2颅内压增高的病人禁用吗啡，以免抑制呼吸。
3老年呼吸系统疾病的病人禁用吗啡，以免抑制呼 吸。 4急腹症未明确诊断前禁用吗啡，以免掩盖病情。
激素是由内分泌腺分泌的，由内分泌腺细胞分泌后，直 接进入血液或淋巴液，经血流到达全身，并在特定组织 与相应受体结合发挥生理作用，具有调节新陈代谢、生 长发育和生殖等生命活动的作用。激素分泌过多或不足， 均使机体生理活动平衡失调而引发疾病。激素具有很高 的生理活性，且作用具有高度的特异性，一种激素只能 与某一或某些特定器官或组织中的相应受体结合，产生 生理作用。
O CH3
2. 19-去甲睾酮类孕激素 在研究睾丸酮的17α-烷基衍生物时，发现17α位引入乙炔基后，得到的妊娠素雄激素活性下 降，作为孕激素口服活性比黄体酮强15倍，且 口服有效。
OH C CH
O
妊娠素结构中去掉19位甲基后为炔诺酮，炔诺 酮的活性比妊娠素又高5倍，它们的结构中没有 经典的孕甾烷基本结构，是一类新型的孕激素 药物。
CH3 H3C N OH C C CH3
O
四、肾上腺皮质激素
柯兴氏综合征(Cushing's syndrome)： 又译柯兴氏综合 征。因肾上腺皮质分泌过量的皮质醇引起的症候群。 又称皮质醇增多症。典型表现有：脸如满月，红润多 脂；躯干肥胖,四肢瘦小；皮肤菲薄,多有紫纹;高血压, 低血钾等。本病由美国著名神经外科医生H.库兴于 1912年首先描述，故得名。常见的病因是垂体分泌过 多的促肾上腺皮质激素(ACTH)，其次是肾上腺皮质肿 瘤和异位ACTH综合征。长期应用较大剂量的糖皮质激 素或ACTH可引起类似库兴氏综合征的临床表现，称为 医源性库兴氏综合征。饮用大量酒精饮料也可引起类 似表现。
R1=H, R2= COCH2CH2
2、非甾体雌激素
反式己烯雌酚
OH
HO
OH
O
OH
HO
O
金雀异黄素
豆科植物大豆，槐角，染料木(金雀花)，广豆根
OH O
HO
O
迈考斯托醇
O
蒲公英
紫苜蓿
1.45nm
OH
0.388
OH
HO HO
0.855nm
Estradiol
己烯雌酚(Diethylstibestrol)
O
O
1. 孕酮类孕激素 己酸孕酮是黄体酮17α-OH的己酸酯，经注 射给药，作用持续时间较长，用于治疗先天 黄体酮不足，可作为长效避孕药。
O OCOC5H11
O
甲地孕酮是强效口服孕激素，它以17α-OH 形成的乙酸酯为基础，在6-位引入取代基或 着双键以阻止药物代谢，使孕激素活性得到 提高。
O OCOCH3