最新免疫球蛋白在儿科的应用与认识

V-Valine, NA-neutrophil antigen
GPI：糖化磷酯酰肌醇
● 除FcγRⅢB外，全部为跨膜糖蛋白 ● FcγRⅢB在中性粒细胞表面表达为GPI连
接分子 ●一些是单链，一些与γ或δ链形成双链 ●γ或ζ链是细胞内活动信号传导重要成分
△γ链是FcγRs作用于IgE、IgA的成分 △ζ链是T细胞抗原受体/CD3信号复合物的一部
▲ 低亲和力FcγRs在ITP的发病机制中可能起 重要作用
① FcγRⅡA 转基因鼠证明FcγRⅡA在ITP 中的作用 难治性慢性ITP的FcγRⅡA-R/R131高表达 (1组)，其他实验未能证实此结果
② FcγRⅢA 儿童ITP FcγR Ⅲ A-V/F158表达增加 成人ITP FcγR Ⅲ A-F/F158表达减少
免疫球蛋白在儿科的应 用与认识
免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)
● 主要成分是丙种球蛋白(rglobulin) 其他为IgM、IgA、IgD、IgE
● 是B淋巴细胞或浆细胞产生的具有免疫 功 能的球蛋白
● 能够特异性结合抗原和介导免疫应答功能 ● 1952年首次用于免疫缺陷病的治疗
制剂分类
Mo、Ma、PMN
FcγRⅢ(CD16)
FcγRⅢA
αγ2
F/V158
G1、G3>>G2、G4
F亲和力低
Ma、Mo、Wk、
T亚群
FcγRⅢB α (GP1) NA1/NA2 NA2亲和力低
PMN
FcγR(IgGFc recentor), R-arginine, H-histidine F-phenylalaine
▲ FcrR ⅢB(较高亲和力)
免疫性疾病FcrR多态性
● FcγR多态性影响IgG- FcγR的相互作用 ▲ 与IgG- FcγR相互作用有关的疾病受 多态性影响 ▲ FcγR多态性影响IgG治疗效果
★ 特发性血小板减少性紫癜(ITP) ● IVIG治疗ITP的效果已肯定 ▲ 输IgG的Fc蛋白同样有效 ▲ 缺乏Fc的IgG无效 ▲ IgGFc、FcγR相互作用在治疗中起 重要作用 ● 近年已证明FcγRⅠ与ITP发病无关 ● 其他FcγRs在ITP发病中起作用
● 按来源分：人Ig；胎盘Ig(仅用于肌注) ● 按给药目的分：普通Ig；
特异免疫球蛋白(抗毒素、抗菌血清、 抗病毒血清) ● 按给药方法分类：IMIg IVIg(由数千名健康献血者血浆混合后制 备而成)
IVIg制剂要求(1982年WHO制订)
① 制剂中IgG单体>90%，聚合体<5%，碎片 <10%，(聚合体→暴露Fc受体→激活补体→ 过敏反应)
人类FcrR的多态性
● 3种低亲和力FcγRs：FcγRⅡA、 Ⅲ A、ⅢB ● 其多态性位于胞外FcγR的Fc结合蛋白 ● 影响FcγR与各种IgG亚型的亲和力
● FcγⅡA： ▲ 主要突变点为131位氨基酸(R131或 H131) ▲ 基因型 RR，RH，或HH ▲ Fcγ R ⅡA-H131与IgG3亲和力高， 是唯一与IgG2相互作用的FcγR ▲ 对IgG2被复红细胞的消化
分
FcrRs的作用
● FcγRs在天生免疫系统的效应细胞和适应 性免疫系统的抗体产生细胞之间起重要关联 作用
● FcγRs的功能依靠： ▲ 细胞表达类型 ▲ 转导活性的信号或抑制信号(例如 FcγRⅡB)
● FcγRs的异常调节可能与自身免疫性疾 病的自身抗体和免疫复合物和产生有关
● FcγR多态性与自身免疫疾病发展或加 重有关，也与IVIg治疗效果有关
药理作用
● 补充和替代Ig缺陷(原发性、继发性) ● 获得对各种微生物感染的抵抗力
(有抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重功能) ● 有较强的免疫调节作用，用于治疗自身免
疫性疾病 ● 可阻断异常免疫反应，减少血管内皮细胞
的炎症反应(川崎病)
IVIg免疫调节活性
● 改变循环和淋巴组织中淋巴细胞的数量 ● 抑制淋巴细胞(和其他白细胞)的活性：
ml，必须排除丙肝病毒
来自百度文库
IVIg药代动力学
● 注射后15 分钟血浆达到峰值 24小时后降低峰血20%～30% 3d未降至50%，4 ～7d每天降10% d23～28恢复原来血浆中的基础水平
● 注射200mg/kg，Cmax 2.5～3.0g/L 500mg/kg，Cmax 10g/L
● IgG的T1/2为18 ～32d ● IgG的浓度愈高，分解代谢也愈快
FcrR的分类和特性
分类
结构 等位基因
IgG亚型
分布
FcγRⅠ(CD64) αγ2 FcγRⅡ(CD32)
FcrRⅡA
α
G1=G3> > G4 >G2 Mo、Ma、PMN
G1=G3> > G2>G 4 R/H B1 R亲和力低，不与 Mo、Ma、PMN
FcγRⅡB α
G3连结
B、Mo、Ma
FcγRⅡC α
● FcrR Ⅲ A ▲ 表达为Ma、Nk、T细胞亚群的跨膜受体 ▲ 主要突变点在胞膜外侧面158位氨基酸 (V158或F158) ▲ 对IgG1和IgG3亲和力 FcγR Ⅲ A-V158高 于F158 ▲ FcγR Ⅲ A-V158能与Ig G4 相互作用
● FcrR Ⅲ B ▲ 中性粒细胞表达GPI描FcγR Ⅲ B 是吞噬免疫复合物的重要受体 ▲ NA多态性引起二种独立FcγR Ⅲ B FcγR Ⅲ B-NAⅠ，Fcγ R Ⅲ B-NA2 ▲ 对IgG1 、IgG3有较高亲和力：NA1>NA2
② 抗体具有抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重 功能
③ Fc相关功能(如活激补体、连接Fc受体能力) 不受影响
④ 包括IgG4个亚类 (IgG160～70%, IgG214～20%, IgG34～ 8%, IgG2～6%)
⑤ IgG生物T1/2正常 ⑥ 乙肝抗体>0.1U/ml，甲肝抗体 >1:1000/
▲ IVIg与细胞表面蛋白相互作用 ▲ IVIg与细胞因子与其他可溶性调节因
子的结合 ● 封闭FcγR(IgGFc receptor) ● 诱导抑制性FcγR ● 与补体途径相互作用 ● 基因型网络间相互作用
IgG Fc受体(FcγRs)
● 免疫球蛋白高级家族成员 ● 基因位于1q21-24 ● 主要分为三类(见下表)