布地奈德药学特性解析
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基于人群的研究 2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长
数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿， 其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德
发生率 100000 10000
1995-1998年总新生儿 怀孕早期使用布地奈德
男孩
发生率 100000 10000
女孩
1000
50.8cm
1000 100
50.2cm
100
10
10
1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 出生身长 (cm)
布地奈德药学特性解析
几种吸入性糖皮质激素的化学结构
C21位 游离羟基
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH C=O
O H C C3H7 O
CL
O H O H SCH2F C=O OCOC2H5 CH3
丙酸氟替卡松 (FP)
FEV1 (% predicted normal) 75 P<0.05 70 65 60 55 0
Engel T, et al (1991) p=0.001 for area under the curve Budesonide 1600 µg Placebo
1
2
3 4 5 6 Time (hours)
*Scatchard 分析,地塞米松
与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3
Powell, et al. 1999 Endocrine
提示
加大剂量,有利于ICS通过非经典 途径快速起效
0 100 80 60 40 20 12 24
体循环 （%）
T1/2=2.8h
0
0 12 时间（小时） 24
布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长
气道粘膜浓度 (pmol/g)
布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松
10 000 1000 100 10 1 2
Petersen H, et al (2001)
***
非经典机制——非基因组机制 (non-genomic mechanism)
膜受体介导的特异性作用 (mGR),抑制钙离子通路，减少cAMP， 引起气道血管收缩，减少细胞分泌，从而快速改善症状 非经典途径可在数分钟内快速起效
两种GR受体的比较
iGR 分 布 细胞 定 位 细胞膜 分子量 150 kD 数 量 10 - 25% 解离常数* 239 nM 成熟细胞 胞浆 70 - 97 kD 75 - 90% 19.5 nM 97 mGR 未成熟
微粒体 ATP 辅酶A
CH2O-C-(CH2)nCH3
C=O O O C H C3H7
脂酶
O
O
布地奈德
布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性)
=
Tunek et al. 1997
O
布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较
100 80
保留酯化反应 抑制酯化反应
气道 （%）
60 40 20
T1/2 >18h
0
6h后B/F比值
吞咽
吸入性激素
40:40 =1 10:2.8 =3.5
肺20% 40ug
14:31.9 =0.4
肠80% 160 ug
90%肝首过 效应 16ug e.g.BUD/TAA
99%肝首过 效应
无首过效应
1.6ug
e.g.FP/MF
全身循环
40ug
假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同
100
80 占原始水平的％ 60 40 20 0 -20 灌流后时间(小时)
BUD FP BDP 氢化可的松
0
1
2
3
4
5
6
7
8
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
布地奈德独特的酯化作用
CH2OH
C=O HO O O C H C3H7 HO
ICS的作用强度
一个事实：
各种ICS的内在活性（Emax）相
同，实际作用强度取决于：
•与糖皮质激素受体的亲和力 •靶组织的药物暴露量
肺沉积率 滞留时间
吸入装置的差异
不同装置的不同微粒的输出量
设定剂量 %
60 50 40 30 20 10
细的微粒量(< 4.7 mm)
粗的微粒量
0
布地奈德在气道粘膜滞留时间长
研究背景
妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事 件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、 围产儿死亡和先兆子痫等；
指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性， 并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的 一线治疗；
布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物 分级为B级的吸入性激素
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33
Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide
小
• 粘膜接触，起效更迅速 •
结
BUD具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与
ICS可以通过非基因途径产生快速的有益作用,这种 作用呈剂量依赖性
• •
BUD独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长 BUD分布容积小,半衰期短,长期用药的安全性较好
谢 谢!
个体测量值 ***p<0.001
6 Time (hours)
24
影响ICS治疗作用和ADR的因素
治疗作用(局部) 激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 气道滞留率(B) ADR(吸收) 激素受体亲合力(F) 首过代谢率(F) 血浆半衰期(F)
药动学参数的比较
水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度
药物
(mg/ml)
(L/h)
容积(L)
半衰期*(h) 口服
吸入
BDP/BMP
0.1
N
N
0.1/6.5
30
BUD
氟替卡松 *静注后
14
0.04
84
69
183
818
2.8
14.4
11
<1
28
16
(Derendorf H et al.
1998)
肺部吸收是入血主要途径
0.5h B/F比值
56:41.6 =1.3
7
8
9
ICS起效时间比较
布地奈德 3小时
丙酸氟替卡松
二丙酸倍氯米松 莫米他松
12小时
3天内 7小时
Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300
糖皮质激素的二种作用机制
经典机制——基因组机制 (genomic mechanism)
胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR 经典途径起效较慢，通过抑制炎症反应而持续改善症状
1000
1000
100
3630g
100
3500g
10
10
1
1
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
出生体重 (g)
7000
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 出生体重 (g)
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
极低 (0.04) 高(100) >8h 高 ND 低
Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003
ICS的起效速度
水溶性对ICS起效的影响
A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1
出生身长 (cm)
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重
1995-1998年总新生儿 怀孕早期使用布地奈德
发生率 100000
男孩
发生率 100000
女孩
10000
10000
HO
糠酸莫米他松 (MF)
HO CL O
cl O C=O O C CH3
F
O
F
常见ICS药学特性比较
特性
莫米他松 4 高(~18)
BUD 3.24 中 (9.4) 中 (14) 6 min 最高
FP 4.52 高 (18)
DEX 2.6 1
脂溶性(LogP) 受体亲源自文库力
水溶性(mg/L) 极低 (<0.1) 支气管液溶解时间 ND 气道滞留率 高
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长
数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿， 其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德
发生率 100000 10000
1995-1998年总新生儿 怀孕早期使用布地奈德
男孩
发生率 100000 10000
女孩
1000
50.8cm
1000 100
50.2cm
100
10
10
1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 出生身长 (cm)
布地奈德药学特性解析
几种吸入性糖皮质激素的化学结构
C21位 游离羟基
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH C=O
O H C C3H7 O
CL
O H O H SCH2F C=O OCOC2H5 CH3
丙酸氟替卡松 (FP)
FEV1 (% predicted normal) 75 P<0.05 70 65 60 55 0
Engel T, et al (1991) p=0.001 for area under the curve Budesonide 1600 µg Placebo
1
2
3 4 5 6 Time (hours)
*Scatchard 分析,地塞米松
与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3
Powell, et al. 1999 Endocrine
提示
加大剂量,有利于ICS通过非经典 途径快速起效
0 100 80 60 40 20 12 24
体循环 （%）
T1/2=2.8h
0
0 12 时间（小时） 24
布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长
气道粘膜浓度 (pmol/g)
布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松
10 000 1000 100 10 1 2
Petersen H, et al (2001)
***
非经典机制——非基因组机制 (non-genomic mechanism)
膜受体介导的特异性作用 (mGR),抑制钙离子通路，减少cAMP， 引起气道血管收缩，减少细胞分泌，从而快速改善症状 非经典途径可在数分钟内快速起效
两种GR受体的比较
iGR 分 布 细胞 定 位 细胞膜 分子量 150 kD 数 量 10 - 25% 解离常数* 239 nM 成熟细胞 胞浆 70 - 97 kD 75 - 90% 19.5 nM 97 mGR 未成熟
微粒体 ATP 辅酶A
CH2O-C-(CH2)nCH3
C=O O O C H C3H7
脂酶
O
O
布地奈德
布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性)
=
Tunek et al. 1997
O
布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较
100 80
保留酯化反应 抑制酯化反应
气道 （%）
60 40 20
T1/2 >18h
0
6h后B/F比值
吞咽
吸入性激素
40:40 =1 10:2.8 =3.5
肺20% 40ug
14:31.9 =0.4
肠80% 160 ug
90%肝首过 效应 16ug e.g.BUD/TAA
99%肝首过 效应
无首过效应
1.6ug
e.g.FP/MF
全身循环
40ug
假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同
100
80 占原始水平的％ 60 40 20 0 -20 灌流后时间(小时)
BUD FP BDP 氢化可的松
0
1
2
3
4
5
6
7
8
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
布地奈德独特的酯化作用
CH2OH
C=O HO O O C H C3H7 HO
ICS的作用强度
一个事实：
各种ICS的内在活性（Emax）相
同，实际作用强度取决于：
•与糖皮质激素受体的亲和力 •靶组织的药物暴露量
肺沉积率 滞留时间
吸入装置的差异
不同装置的不同微粒的输出量
设定剂量 %
60 50 40 30 20 10
细的微粒量(< 4.7 mm)
粗的微粒量
0
布地奈德在气道粘膜滞留时间长
研究背景
妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事 件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、 围产儿死亡和先兆子痫等；
指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性， 并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的 一线治疗；
布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物 分级为B级的吸入性激素
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33
Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide
小
• 粘膜接触，起效更迅速 •
结
BUD具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与
ICS可以通过非基因途径产生快速的有益作用,这种 作用呈剂量依赖性
• •
BUD独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长 BUD分布容积小,半衰期短,长期用药的安全性较好
谢 谢!
个体测量值 ***p<0.001
6 Time (hours)
24
影响ICS治疗作用和ADR的因素
治疗作用(局部) 激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 气道滞留率(B) ADR(吸收) 激素受体亲合力(F) 首过代谢率(F) 血浆半衰期(F)
药动学参数的比较
水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度
药物
(mg/ml)
(L/h)
容积(L)
半衰期*(h) 口服
吸入
BDP/BMP
0.1
N
N
0.1/6.5
30
BUD
氟替卡松 *静注后
14
0.04
84
69
183
818
2.8
14.4
11
<1
28
16
(Derendorf H et al.
1998)
肺部吸收是入血主要途径
0.5h B/F比值
56:41.6 =1.3
7
8
9
ICS起效时间比较
布地奈德 3小时
丙酸氟替卡松
二丙酸倍氯米松 莫米他松
12小时
3天内 7小时
Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300
糖皮质激素的二种作用机制
经典机制——基因组机制 (genomic mechanism)
胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR 经典途径起效较慢，通过抑制炎症反应而持续改善症状
1000
1000
100
3630g
100
3500g
10
10
1
1
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
出生体重 (g)
7000
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 出生体重 (g)
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
极低 (0.04) 高(100) >8h 高 ND 低
Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003
ICS的起效速度
水溶性对ICS起效的影响
A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1
出生身长 (cm)
Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.
怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重
1995-1998年总新生儿 怀孕早期使用布地奈德
发生率 100000
男孩
发生率 100000
女孩
10000
10000
HO
糠酸莫米他松 (MF)
HO CL O
cl O C=O O C CH3
F
O
F
常见ICS药学特性比较
特性
莫米他松 4 高(~18)
BUD 3.24 中 (9.4) 中 (14) 6 min 最高
FP 4.52 高 (18)
DEX 2.6 1
脂溶性(LogP) 受体亲源自文库力
水溶性(mg/L) 极低 (<0.1) 支气管液溶解时间 ND 气道滞留率 高