基因检测案例13-高度近视

基因检测案例13|高度近视

疾病简介

近视按照近视程度分为低度近视、中度近视和高度近视。高度近视(high myopia)，是指屈光度≤6.00（D），而轴向长度≥26mm的近视，视力呈现出进行性下降，是导致低视力及盲的眼病之一。高度近视又分为单纯性高度近视和病理性高度近视。单纯性高度近视的屈光度不持续发展且一般不伴有眼底病变；病理性高度近视眼轴长度超过26mm，常伴有眼底病理性改变，如巩膜葡萄肿、近视性黄斑病变（如眼底萎缩、脉络膜新生血管和近视性黄斑劈裂等）（Ohnomatsui Ket al., 2016）。高度近视患者发生青光眼、白内障、玻璃体混浊和视网膜脱离等并发症的风险显著高于普通近视或者不近视的人群（Chong et al., 2015; Marcus M Wet al., 2011），如对于49岁以上的人群而言，高度近视患者核性白内障的发

病风险是非高度近视者的3.3倍（Younan C et al. 2012）。可见，高度近视的防控显得更加刻不容缓。

COL11A1基因及其遗传方式

COL11A1基因是Ⅺ型胶原蛋白α1亚基的编码基因，Ⅺ型胶原蛋白主要存在于软骨细胞外基质中，参与软骨胶原纤维的组装，也是人玻璃体和内耳结构的重要组成部分，Jun等通过微阵列分析证实了该基因在人角膜上表达。COL11A1基因是Stickler综合征Ⅱ型(OMIM 604841)和Marshall综合征(OMIM 154780)、纤维软骨增生(OMIM 228520)的致病基因；COL11A1基因多态性还与腰椎间盘突出症(OMIM 603932)有关。COL11A1基因致病变异会引起Ⅺ型胶原蛋白功能障碍，导致以眼部症状为主的全身性临床表现，在Stickler综合征Ⅱ型和Marshall综合征中典型的眼部特征包括高度近视、视网膜变性、玻璃体变性、白内障及青光眼等，这两种综合征遗传方式为常染色体显性遗传。

COL11A1基因变异类型

HGMD数据库中收录的COL11A1基因变异有116种，87%的突变为点突变或小片段缺失/插入，13%为大片段插入缺失。

案例分享

临床症状

先证者，男，42岁，临床诊断为高度近视，先证者亲属无相关症状。

检测项目

眼科遗传病基因检测（441个基因）

检测方法

从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻部分内含子区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台Nova 6000进行测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果

检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

1. COL11A1 (OMIM 120280)基因突变可引起和高度近视；Stickler 综合症2型；Marshall 综合症;以常染色体显性的方式遗传。

2. 被检先证者样本COL11A1基因发现以下杂合突变：COL11A1

c.1408G>T;p.Asp470Tyr，此突变未见文献报道，但经过Mutation Taster、Polyphen-2、Sift分析为致病突变.

3. 先证者基因诊断与临床表型相符，为致病突变可能性大。

遗传咨询建议

(1) 先证者父母未进行位点验证，父母携带情况不明。先证者如有生育需求，将来的孩子携带该突变的概率为50%，建议做遗传咨询。

(2) 先证者儿子不携带该突变。

金标准验证

参考文献

1. Ala-Kokko, L., Shanske, A. L. Mosaicism in Marshall syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 149A: 1327-1330, 2009.

2. Annunen, S., Korkko, J., Czarny, M., Warman, M. L., Brunner, H. G., Kaariainen, H., Mulliken, J. B., Tranebjaerg, L., Brooks, D. G., Cox, G. F., Cruysberg, J. R., Curtis, M. A., and 13 others.Splicing mutations of 54-bp exons in the COL11A1 gene cause Marshall syndrome, but other mutations cause overlapping Marshall/Stickler phenotypes. Am. J. Hum. Genet. 65: 974-983, 1999.

3. Bernard, M., Yoshioka, H., Rodriguez, E., van der Rest, M., Kimura, T., Ninomiya, Y., Olsen, B. R., Ramirez, F. Cloning and sequencing of pro-alpha1(XI) collagen cDNA demonstrated that type XI belongs to the fibrillar class of collagens and reveals that the expression of the gene is not restricted to cartilaginous tissue. J. Biol. Chem. 263: 17159-17166, 1988.