硝苯地平合成

硝苯地平的合成

【目的与要求】

1. 了解熟悉二氢毗噬类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢毗噬类心血管药物

生产中的应用。

2. 了解合成反应的中间控制的方法。

【基本原理】硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

NO2

硝苯地平在结构上届二氢毗噬衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分

子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH2COOR1 + NH3 A RCCH

2COOR1RC CHCOOR1

NH NH2

COR3

R2CHO +R3COCH2COOR4 ----- R2CH

NH3

COOR4

当R1和R4, R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4,或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体(含烯链)的缩合等。

【试剂与规格】

邻硝基苯甲醛CP或AR M98% 乙酰乙酸甲酯C.P.或AR 97%氨水C.P.

或AR 28〜30% 甲醇C.P.或AR

【物理常数及化学性质】

邻硝基苯甲醛：分子量151.12,浅黄色针状结晶，熔点44〜46C,沸点153C /3.06 kPa,微溶丁水，溶丁醇、酰和苯。

乙酰乙酸甲酯：分子量116.11,无色透明液体，沸点169〜171C, n20

D1.418, d20

41.0785,无色透明液体，具芳香味，微溶丁水，易溶丁有机溶剂。常压蒸僻时会有

部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平■: C17H18N2O6,化学名称,2,6-二甲基-3,5-二甲氧球基-4- (2-硝基苯基)-1,4-二氢毗噬。分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171〜 175C，无嗅，无味。几乎不溶丁水，易溶丁丙酮、氯仿，略溶丁乙醇。

【操作步骤】

100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌，向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25〜 28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2〜3h后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3〜4h。静置，

冷却至5C,析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75C下干燥，得到浅黄色结晶10〜11.5g,熔点172〜174C。产率60〜 65%0注意

1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。

2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以

及操作人员等信息应

制备工艺设计

【工艺流程图】

【制备工艺】

本次设计采用湿法制粒。⑶将原料硝苯地平■过180目粉碎和十二烷基硫酸钠，羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒丁60 C烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

【设备选型模拟设计】

设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、

便丁操作、活洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的

生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

【粉碎设备】

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GM咬求。

【混合设备】

V 型混合机，机用丁可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵

横方向流动，混合均匀度达99恕上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GM咬求。[5]

【筛分】

高精度筛分机械，特别适用丁细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用丁干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

【制粒设备】

摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复

摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

【干燥设备】

热风循环烘箱，本包温烤箱最高温度300 C,有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。包温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。

【压片设备】

双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构

预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN ,较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品

的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。

硝苯地平缓释片

【主要功效】

1. 高血压

2. 冠心病慢性稳定型心绞痈（劳累性心绞痈）

【药物相互作用】

与其它降压药合用会加强硝苯地平■的降压作用、硝苯地平■与 6 —受体阻断

剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。必须对患者严格监测.已

知个别病例有心衰恶化的情况。硝苯地平■通过位丁肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4

系统代谢,已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平■的首过效应（口服后）或

活除造成影响.苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统与苯妥英合用时硝苯地平的生

物利用度降低从而导致疗效下降.当两种药物合用时，

需监测硝苯地平的临床疗效.

【药理作用】

硝苯地平■是1、4二氢毗噬类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙

通道进入细胞。硝苯地平特异性作用丁心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细

胞。硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝

苯地平还可降低冠状动脉平■滑肌的张力，防止血管痉挛。最终增加狭窄血管的血流量，

提高供氧量。同时，硝苯地平由丁降低了外周阻力（后负荷），而减少了氧需求。长期服

用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张

力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。