第十七章 细胞信号转导

研究意义：多细胞生物的每一个细胞都是在统一的指 挥下，协调一致的进行着生命活动。这其中细胞间的 信号转导是必不可少的。
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
细胞通讯的方式 信号分子与受体 主要细胞信号转导途径 细胞信号转导网络 细胞信号转导与医学
第一节 细胞通讯的方式
一、神经传导 神经系统信息以动作电位方式传导，分泌神经 递质 离子通道型受体 二、体液传导 信号分子：激素、细胞因子、生长因子 分泌方式：自分泌、旁分泌、内分泌
转化生长因子β(TGF- β)受体——丝/苏氨酸蛋白激酶 心房肽(ANP)受体——鸟苷酸环化酶 表皮生长因子(EGF)受体 血小板衍生的生长因子(PDGF)受体 酪氨酸蛋白激酶 胰岛素受体受体
结构特点 • 具有跨膜结构的酶蛋白 • 胞外配体结合区 • 一次跨膜疏水结构区 • 胞内酶活性结构区
酪氨酸蛋白激酶受体
JAK-STAT信号通路
信号转导子和转录激活子 (signal transducer and activator transcription; STAT) 家族成员： STAT1、 STAT2、 STAT3、TAT4、 STAT5a、 STAT5b 、 STAT6
JAK-STAT信号通路
MAPK信号家族
MAPK (Mitogen-activated protein kinases) ： 促分裂原活化蛋白激酶，一种丝/苏蛋白激酶 （PSTK），包括ERK、JNK、p38等。 家族成员： 1. ERKs(extracellular signal-regulated kinases) 细胞增殖、存活 2. JNKs(c-Jun N-terminal kinases) 细胞凋亡 3. P38 细胞凋亡
Ras蛋白 癌基因产物 小G蛋白：较弱的GTP酶活性 Ras蛋白的作用： 激活MAPK信号级联反应 调节细胞的生长、增殖、发育分化
s
Ras蛋白循环
GRFs
GRFs: guanine-nucleotide releasing factors GAPs: GTPase activating proteins
Ras-MAPK信号通路
信号识别结构域： Src同源结构域(Src homology domain; SH) • SH2：识别并结合磷酸酪氨酸残基 (phosphotyrosine; pY) • SH3：识别并结合富含脯氨酸结构域 (Proline-riched domain; PRD)
Ras蛋白
酶偶联型受体：受体本身无酶活性，但 与非受体酪氨酸蛋白激酶相偶联。 细胞因子受体： 白细胞介素受体、干扰素受体、 T淋巴细胞和B淋巴细胞抗原受体。
酶偶联型受体
4. 核受体
转录因子型受体 单链蛋白 4个结构区： 转录激活区 DNA结合区 激素结合区 铰链区
第三节 主要细胞信号转导途径
Gs/ Gi的作用机制
（ —）
（—）
霍乱毒素
百日咳毒素

cAMP的产生与灭活 产生：腺苷酸环化酶（AC） 催化ATP生成cAMP 灭活：环核苷酸磷酸二酯酶（PDE） 催化cAMP水解生成5’-AMP
AC PDE ATP cAMP 5’ -AMP
Mg2+ PPi Mg2+ H2O
cAMP-PKA信号通路
2. 酪氨酸蛋白激酶偶联型受体的信号转导
酪氨酸蛋白激酶受体又称受体酪氨酸蛋白激酶 (receptor tyrosine kinase, RTK), 催化型受体。 受体结构 胞外的配体结合区: EGF、PDGF、insulin 胞内的PTK活性区: 底物/自身酪氨酸磷酸化 跨膜结构区：一次跨膜
转录因子调控的信号转导
胞外信号分子与膜受体结合，通过磷 酸化级联反应使各种转录因子磷酸化 ， 引起转录因子核转位(STATs、NFκB) ，影响转录因子的DNA结合活性 (AP-1、p53) ，调节转录因子转录激活 功能(c-Jun、CREB)。
第四节
细胞信号转导网络
一、信号转导网络的分子基础 二、信号转导网络 三、蛋白质可逆磷酸化在信号 转导中的作用
原癌基因表达产物: 生长因子 生长因子受体 蛋白激酶(SrcPTKs) GTP结合蛋白(Ras) 转录因子 抗癌基因表达产物： p53

二、细胞信号转导与动脉粥样硬化
PDGF (Platelet derived growth factor)
酪氨酸蛋白激酶受体(RTK) Ras-MAPK
三、细胞信号转导与缺血性脑损伤 兴奋毒、Ca2+超载、自由基形成 缺血性脑损伤
（一）激素： 由特殊分化的细胞（内分泌腺）分泌的化 学物质，由血液运送至特定靶细胞，发挥 特殊作用
分类：
类固醇激素、甲状腺激素：
直接进入细胞发挥作用
蛋白质、肽类、儿茶酚胺类激素： 与膜受体结合
（二）细胞因子
由细胞分泌的一类信息物质，作用于特 定的靶细胞，调节其生长、分化。
种类：白介素、干扰素 （三）生长因子：EGF、PDGF、ECGF、 FGF、NGF、CSF （四）神经递质
PKA的结构与调节 调节亚基(R)： cAMP结合部位 催化亚基(C)：激酶催化活性 PKA的作用： 调节糖糖代谢---快速的生理反应 转录调节---迟缓而持久的基因表达调控
PKA的调节
Βιβλιοθήκη Baidu(无活性形式)
(活性形式)
快速的生理反应 PKA调节糖代谢
迟缓而持久的基因表达调控
Gq 的作用机制
胞外信号分子与质膜受体结合，通过 Gq激活肌醇磷脂信号通路（双信使系统） 发挥生物学效应。 质膜上的磷脂酶Cβ(PLCβ), 催化磷脂酰 肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解成1,4,5-三磷 酸肌醇（IP3）和二酰甘油(DG)，分别启动 胞内IP3 /Ca2+和DG/PKC信号通路。
三、细胞核内信号转导
一、核受体介导的信号转导 二、转录因子调控的信号转导
核受体介导的信号转导
核受体超家族： 类固醇激素受体： 糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、 雌激素受体、孕激素受体 甲状腺激素受体 维甲酸受体 维生素D3受体 孤儿受体
作用机制： 配体直接扩散进入 胞内，与受体结合， 激活受体，直接调 节基因转录。
受体的分类与结构特点
离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 催化型受体 酶偶联型受体 核受体
细胞表面受体 （膜受体）
胞内受体
1. 离子通道型受体 （配体门控离子通道）
特点
多亚基组成的环状寡聚体结构 胞外有配体结合位点 介导快速突触信号传递
Acetylcholine-Gated Na+ Channels (Nicotinic Acetylcholine Receptors; nAChR)
总
1.
结
2.
Gs和Gi与AC偶联，控制AC的活性, 调节 cAMP-PKA信号通路，产生快速生理反应或 缓慢而持久的生物学效应。 Gq通过激活肌醇磷脂信号通路，启动IP3 /Ca2+-CaMK II和DG/ Ca2+-PKC双信号通路
二、催化型受体和酶偶联型受体的信号转导
酪氨酸蛋白激酶在细胞生长、增殖、分化等 过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有 密切联系 1. 酪氨酸蛋白激酶受体的信号转导
一、细胞信号转导与肿瘤
（一）原癌基因与抗癌基因

原癌基因(protooncogene; proto-onc)
癌基因

病毒癌基因(virus oncogene; v-onc)
细胞癌基因(cellular oncongene; c-onc)
抗癌基因(anti-oncogene)
（二）原癌基因与抗癌基因表达产物
第二节
一、信号分子
信号分子与受体
胞间通讯的信号分子（第一信使）： 细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质 激素、神经递质、细胞因子、生长因子等。 胞内通讯的信号分子（第二信使）： 在细胞内传递信息的小分子化合物 环腺苷酸（ cAMP ）、环鸟苷酸（ cGMP ） 钙离子（ Ca2+）、 肌醇三磷酸（ IP3 ） 二酰甘油（ DG ）、 一氧化氮（ NO ）
Gq的作用机制
IP3 /Ca2+-CaMK II信号通路 IP3与内质网上的受体结合，使内质网 Ca2+释放到胞浆，胞内Ca2+水平增加， 启动Ca2+信号系统，通过激活Ca2+/钙 调素（calmodulin, CaM）依赖的酶类， 产生效应。
DG/ Ca2+-PKC信号通路 DG激活PKC ，磷酸化蛋白质和酶类， 产生效应。
分子基础：信号域、接头蛋白、锚定蛋白、 信号转导模块 信号网络：一种信号激活多种通路 不同信号通路的整合与聚合 相互协同、相互制约
蛋白质可逆磷酸化在信号 转导中的作用
蛋白激酶与蛋白磷酸酶 参与跨膜信号转导的启动 参与细胞内信号转导 参与信号转导的调节 参与信号网络构筑
第五节
细胞信号转导与医学
一、细胞信号转导与肿瘤 二、细胞信号转导与动脉粥样硬化 三、细胞信号转导与缺血性脑损伤
MAPKs的激活（MAP kinase Cascade ）： 蛋白激酶级联反应
酪氨酸蛋白激酶偶联型受体
受体本身无酶 活性，但与非 受体酪氨酸蛋 白激酶相偶联
非受体酪氨酸蛋白激酶 JAK PTKs (just another kinase/janus kinases)： JAK1、JAK2、JAK3、PYK2 Src PTKs: Src、Fyn、Lyn、Yes、Frk、Fgr、Hck、Lck、 Blk
一、G蛋白偶联型受体的信号转导
（一）异三聚体G蛋白介导GPCR信号 跨膜转导
G蛋白：是一种鸟苷三磷酸结合蛋白， 具有GTP酶活性。一般是指与 细胞表面受体偶联的异三聚体 G蛋白，介导多种胞外信号的 跨膜信号转导。 小G蛋白：单体的小分子鸟苷三磷酸结 合蛋白。
G蛋白的结构 α亚基：39~46kDa，具有GTP酶活性 不同G蛋白α亚基不同，是G 蛋白分类的依据。 β亚基：36kDa 以非共价键紧密结合 γ亚基：7~8kDa
PKA信号通路 • 蛋白激酶(protein kinase, PK)：催化蛋白质 磷酸化的酶。 • 蛋白磷酸酶(protein phosphatase, PP): 催化蛋白质脱去磷酸的酶。 cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP dependent protein kinase, PKA): 催化其靶蛋白的 丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。
受体－G蛋白－效应酶（离子通道）－第二信使
G蛋白自身的活 化和非活化作为一 种分子开关，将膜 外的信号转换为膜 内的信号并进一步 放大信号。
（二）胞内信号转导通路
1. cAMP-PKA信号通路 2. IP3和DG双信使信号通路
cAMP-PKA信号通路 胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、促 肾上腺皮质激素和生长激素抑制素、胰岛素、 抗血管紧张素II等 G蛋白(s/i) 与受体（ Rs /i）、腺苷酸环化酶 （AC）偶联发挥作用，传递信号。 AC被活化, 催化ATP生成cAMP，进一步激 活胞内cAMP-PKA信号通路产生效应。 霍乱毒素可抑制Gs活性，导致疾病发生。 百日咳毒素抑制Gi 而致病。
二、受体的概念与特征
概念: 细胞膜或细胞内的一些天然分子， 能够识别和结合有生物活性的化学 信号物质（配体,ligand),从而启动 一系列信号转导，最后产生相应的 生物学效应。 特征：特异性、亲和性、可饱和性、可逆性、 产生特定生理效应
受体的功能 识别与结合： 信号转导：跨膜信号转导 生物学效应：
2. G蛋白偶联型受体（GPCR）
结构特点 七跨膜的单一肽链 N端位于胞外，C端位于胞内 胞外：配体结合位点 胞内：G蛋白识别结合位点 介导多种信号分子（生物胺、光和气 味等感觉刺激、脂质衍生物、肽类） 的细胞应答
3. 催化型受体和酶偶联型受体 催化型受体：受体本身具有酶活性。
第十七章 细胞信号转导
Cellular signal transduction
细胞信号转导
含义：细胞对环境信号的应答、启动细胞内信号转导 通路、最终调节基因表达和代谢生理反应。
主要内容：胞间信使、胞内信使、受体跨膜信号转 导、细胞质和细胞核内信号转导通路、细胞内信号网 络及其对基因表达和生理功能的调节控制。