无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件
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无菌制剂质量风险控制 和验证技术培训课件
2020/3/22
无菌药品GMP 检查要点
•培训汇报
无菌药品的概念和分类
概念：无菌药品是要求没有活体微生物 存在的药品，也就是法定药品标准中有 无菌检查项目的药品。 最终灭菌的无菌药品
分类： 非最终灭菌的无菌药品
•培训汇报
无菌药品的生产方法选择
根据药品的品种及工艺的开发，无菌药 品首选的办法是最终灭菌，保证药品的 无菌特性。
当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可 能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能 。
由于热不稳定性，应决定使用一种替代 方式：除菌过滤/无菌生产。
•培训汇报
国内注射剂生产缺陷
对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺可行性，盲目跟风报批 原料药的杂质控制不严格 忽视产品的安全性
关键参数控制和记录仪表的校准 设备维护和维修
灭菌的记录 灭菌工艺的验证
选用的生物指示剂 热分布实验、找出最冷点
无菌检验样品的取样
•培训汇报
灭菌工艺验证的必要性
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产 品的无菌检验，而是取决于生产过程中 采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理 和良好的无菌保证体系
生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级 洁净区
操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服 或无菌工作服
原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质 对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应 为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的 最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部 百级
•培训汇报
冻干检查要点
冻干机
关键参数控制和记录仪表的校准 冷冻速率 隔板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度 管路的连接
冻干记录
•培训汇报
灭菌工艺检查要点
生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控
待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量 灭菌工艺条件 灭菌设备
•培训汇报
无菌检查要点
取样计划
无菌灌装产品
n 于批开始、结束以及重大故障调整后取样 n 每天灌装的产品应分别进行无菌检验
最终灭菌产品
n 从最冷点取样 n 不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验
连续工艺
• 产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时
灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生
产
•培训汇报
国内企业灭菌工艺验证的缺陷
无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进
行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 达不到无菌保证水平10-6 生物指示剂使用不规范
•培训汇报
配制工序的检查要点
操作区的设置和洁净度级别 配料处方 称量操作 称量记录 防止交叉污染的措施
•培训汇报
配制区域洁净度的设置
应单独设置，注意称量区的空气流向， 防止粉尘扩散
应根据产品的特性设定相应的洁净度级 别
✓ 欧盟GMP规定：
✓ 原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行 ✓ 微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭
•培训汇报
无菌药品生产中的污染来源
人员 在管理到位、设备自动化程度高、人员 素质高的企业，其人员的污染率大于 70%
水源性微生物 多为G- ，是内毒素的来源
空气中的微生物 多为G+ ，可能形成芽孢使其耐热性增加
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
关键区域和关键表面
关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域 关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面
系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行
•培训汇报
过滤工序检查要点
过滤器安装位置
可能情况下应在紧挨灌装点的位置 通常两只串联，确保可靠性 采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作
区，可通过管道传送
过滤器的相关信息 过滤器完整性实验的方法 过滤前后的完整性实验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理
•培来自百度文库汇报
无菌灌装的检查要点
关键操作区和生产设备
无菌灌装用各类物料、器具的准 备或灭菌处理
生产用气体
人员的无菌操作
装量控制
培养基模拟灌装验证
最少在线灌装3批 合格标准
批量（瓶 3000 ）
4750
6300
7760
允许染菌 0
≤1
≤2
≤3
无菌检验量（样瓶品）的取样
检查时应不能影响正常的生产
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的 均应经除菌过滤达到无菌状态
生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离 线的清洗和灭菌
清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清 洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效 的清洁灭菌或消毒处理
消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施
•培训汇报
冻干检查要点
冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式、数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品的进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌
最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌 氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全 冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通 冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌 灭菌程序的验证应采用生物指示剂 冷凝器应灭菌 灭菌有完整记录
✓ 共用设备应由防止交叉污染的措施
•培训汇报
工艺用水的检查要点
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护 应能确保供水达到适当的质量标准
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微 生物生产
例如在70℃以上保温循环
水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状 况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测 结果以及采取的纠偏措施应记录归档
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
无菌操作区内部应设置清洗间和带水池 的洁具间
清洁用具应定期清洗或消毒 无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作
万级区应避免设置水池、地漏
•培训汇报
设备的检查要点
适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采取密闭系统 合理的布置和安装 关键参数控制和记录仪的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌
2020/3/22
无菌药品GMP 检查要点
•培训汇报
无菌药品的概念和分类
概念：无菌药品是要求没有活体微生物 存在的药品，也就是法定药品标准中有 无菌检查项目的药品。 最终灭菌的无菌药品
分类： 非最终灭菌的无菌药品
•培训汇报
无菌药品的生产方法选择
根据药品的品种及工艺的开发，无菌药 品首选的办法是最终灭菌，保证药品的 无菌特性。
当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可 能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能 。
由于热不稳定性，应决定使用一种替代 方式：除菌过滤/无菌生产。
•培训汇报
国内注射剂生产缺陷
对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺可行性，盲目跟风报批 原料药的杂质控制不严格 忽视产品的安全性
关键参数控制和记录仪表的校准 设备维护和维修
灭菌的记录 灭菌工艺的验证
选用的生物指示剂 热分布实验、找出最冷点
无菌检验样品的取样
•培训汇报
灭菌工艺验证的必要性
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产 品的无菌检验，而是取决于生产过程中 采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理 和良好的无菌保证体系
生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级 洁净区
操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服 或无菌工作服
原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质 对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应 为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的 最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部 百级
•培训汇报
冻干检查要点
冻干机
关键参数控制和记录仪表的校准 冷冻速率 隔板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度 管路的连接
冻干记录
•培训汇报
灭菌工艺检查要点
生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控
待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量 灭菌工艺条件 灭菌设备
•培训汇报
无菌检查要点
取样计划
无菌灌装产品
n 于批开始、结束以及重大故障调整后取样 n 每天灌装的产品应分别进行无菌检验
最终灭菌产品
n 从最冷点取样 n 不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验
连续工艺
• 产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时
灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生
产
•培训汇报
国内企业灭菌工艺验证的缺陷
无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进
行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 达不到无菌保证水平10-6 生物指示剂使用不规范
•培训汇报
配制工序的检查要点
操作区的设置和洁净度级别 配料处方 称量操作 称量记录 防止交叉污染的措施
•培训汇报
配制区域洁净度的设置
应单独设置，注意称量区的空气流向， 防止粉尘扩散
应根据产品的特性设定相应的洁净度级 别
✓ 欧盟GMP规定：
✓ 原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行 ✓ 微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭
•培训汇报
无菌药品生产中的污染来源
人员 在管理到位、设备自动化程度高、人员 素质高的企业，其人员的污染率大于 70%
水源性微生物 多为G- ，是内毒素的来源
空气中的微生物 多为G+ ，可能形成芽孢使其耐热性增加
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
关键区域和关键表面
关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域 关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面
系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行
•培训汇报
过滤工序检查要点
过滤器安装位置
可能情况下应在紧挨灌装点的位置 通常两只串联，确保可靠性 采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作
区，可通过管道传送
过滤器的相关信息 过滤器完整性实验的方法 过滤前后的完整性实验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理
•培来自百度文库汇报
无菌灌装的检查要点
关键操作区和生产设备
无菌灌装用各类物料、器具的准 备或灭菌处理
生产用气体
人员的无菌操作
装量控制
培养基模拟灌装验证
最少在线灌装3批 合格标准
批量（瓶 3000 ）
4750
6300
7760
允许染菌 0
≤1
≤2
≤3
无菌检验量（样瓶品）的取样
检查时应不能影响正常的生产
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的 均应经除菌过滤达到无菌状态
生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离 线的清洗和灭菌
清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清 洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效 的清洁灭菌或消毒处理
消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施
•培训汇报
冻干检查要点
冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式、数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品的进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌
最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌 氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全 冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通 冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌 灭菌程序的验证应采用生物指示剂 冷凝器应灭菌 灭菌有完整记录
✓ 共用设备应由防止交叉污染的措施
•培训汇报
工艺用水的检查要点
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护 应能确保供水达到适当的质量标准
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微 生物生产
例如在70℃以上保温循环
水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状 况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测 结果以及采取的纠偏措施应记录归档
•培训汇报
无菌药品生产的特殊要求
无菌操作区内部应设置清洗间和带水池 的洁具间
清洁用具应定期清洗或消毒 无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作
万级区应避免设置水池、地漏
•培训汇报
设备的检查要点
适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采取密闭系统 合理的布置和安装 关键参数控制和记录仪的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌