中药注射剂不良反应现状及原因分析

中药注射剂不良反应现状及原因分析

摘要：目的：对中药注射剂的不良反应现状及其产生的原因进行阐述，有针对性地提出相应的解决方法，改善人们对中药注射剂不良反应的认识，从而保证用药安全。方法：查阅相关的文献和报道，对中药注射剂不良反应现状及原因进行整理归纳分析。结果：中药注射剂不良反应现状比较严重，引起的原因有较多因素。结论：中药注射剂引起的不良反应比较多，要改变这种现状，减少中药注射剂的不良反应。

关键词：中药注射剂不良反应原因

The Analysis of the Situation of Adverse Drug Reactions of the Traditional Chinese Medicine Injection and Causes.

ABSTRACT: Objective: To elaborate the reason for the adverse reactions of TCM injections and situations and put forward the corresponding solutions,which improve people's awareness of adverse reactions of TCM injections and ensure drug safety. METHODS: On the basis of the relevant literature and reports, the reason for the adverse reactions of TCM injections and situations were reviewed. RESULTS: The situation of TCM injections’ adverse reactions is serious and the factors is various. CONCLUSION:There are many adverse reactions of TCM injections and we should change this situation and reduce the adverse reactions of TCM injections.

2010版中国药典[1]将中药注射剂定义为:注射剂系指饮片经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末浓溶液的无菌制剂。与中药其它传统剂型如片剂、颗粒剂、胶囊剂等相或比，其具有作用迅速、疗效快等优势，已成为临床疾病特别是心脑血管疾病、感染性疾病、恶性肿瘤以及一些危重急症的独特治疗手段。但是随着中药注射剂的广泛使用，其产生的不良反应也随之增加。本文主要对中药不良反应的现状及产生的原因进行分析，并提出有针对性的建议，为中药注射剂的安全使用提供参考。

1.中药注射剂不良反应现状

王前等统计[2]，1990~1999年85种刊物中报道的中药注射剂不良反应达718例次，其中双黄连粉针剂129次，茵栀黄注射液91次，清开灵注射液85次，复方丹参注射液80次。据报道，在抽样调查中药不良反应的过程中，中药注射剂引起的不良反应占ADR报道总数的72.27%[3]。

2006年，鱼腥草注射剂因严重不良反应被停用。2008年刺五加注射剂由于发生严重不良反应被叫停。2010年，中成药不良反应报告中，在排名前20种里，中药注射剂占了17种，位于前三位的是：双黄连注射液、清开灵注射液、参麦注射液[4]。2012年与2011年相比，中药注射剂不良反应报告数量同比增长58.2%，高于国家药品不良反应监测数据总体报告增长率；严重报告同比增长37.2%[5]。

到目前为止，梁伟坤等统计[6]，18种中药注射剂中，已有4种中药注射剂的部分企业被国家卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）叫停：双黄连注射液（2009.2.12停用）、刺五加注射液（2008.10.8停售）、鱼腥草注射剂（2003.9.1 公众警示，2006.6.1 停用）、茵栀黄注射液（2008.10.19 停用）；对清开灵注射液、参麦注射液、莲必治注射液进行公众警示或修改了说明书。

据国家药品不良反应监测年度报告显示，2010~2012年中成药严重ADR/事件报告数排名前20位的品种均为中药注射剂，这表明中药注射剂仍然是中药制剂的主要风险。

2.中药注射剂不良反应原因

2.1中药材质量问题

中药材质量问题是导致中药注射剂不良反应的直接原因，由于其

影响因素太多，不可控制。例如，药材生长环境的差异、地理位置、气候条件、采收季节等的不同都会影响药材中有效成分的含量；还有农药残留，药材的加工与保存不当也会对药材质量产生影响。有的中药材同名异物、异物同名，有的还存在参假现象等等，这些都会使得中药材的质量受到影响，难以统一。

2.2中药材中的有害成分

有些中药注射剂中的某些成分含有较大毒性，其治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当时极易产生不良反应，例如，洋地黄类强心苷[7]。

中药注射剂多为复方制剂，成分复杂，会含有一些大分子物质，如：鞣质，色素，多糖等，会以胶体的形式存在于药液中，极易发生聚合反应，尤其是鞣质，是主要的致敏因素，它会作为半抗原于血浆蛋白的氨基结合成为更大的复合物。绿原酸也与中药注射剂不良反应密切相关，由于绿原酸是植物次生代谢产物，因而在植物中广泛分布，他会与蛋白结合具有高度致敏性。还有异性蛋白也是中药注射剂产生过敏的原因。

2.3制备工艺问题

生产工艺问题是中药注射剂安全问题的又一重要影响因素，一些厂家为了减少成本，还用着以前的老工艺，这就导致生产出来的中药注射剂不符合现行的质量标准，从而导致临床上的不良反应显著增加。由于生产工艺的粗放化，分离提取温度、时间、溶剂用量、提取次数等工艺条件没有统一的标准，工艺条件不一致，造成中药注射剂成分上的差异，导致同一产品不同厂家不良反应的差异性，从而导致临床上不良反应的差异性。

现有的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。而且在生产过程中为提高中药注射剂澄明度、稳定性以及有效成分的溶解度，加入的附加剂如稳定剂、助溶剂、增溶剂、抗氧剂、pH 值调节剂、渗透压调节剂等也可能造成过敏反应[8]。

2.4使用问题

①与输液配伍中药注射剂成分复杂，若与西药注射剂一起配伍，有可能导致溶液的pH 值改变，还可能生成肉眼看不见的絮状物与细小微粒，导致不良反应的发生。例如：罗春阳[9]对清开灵和穿琥宁与西药的配伍研究发现，清开灵注射剂与阿米卡星注射剂及维生素Ｂ6注射剂配伍会有沉淀产生，穿琥宁注射剂与庆大素毒注射剂、阿米卡星注射剂、环丙沙星注射剂、氧氟沙星注射剂配伍立即出现沉淀。双黄连粉针剂与氨苄西林钠配伍出现含量下降；氨基糖苷类结构中氨基与中药某些成分发生反应，引起配伍变化等等[10]。②剂量与浓度超标

中药注射剂的使用有安全范围，加大剂量就会造成不良反应的发生几率增加。而且混合溶液中的不溶性微粒、细菌内毒素也会随着药液的浓度加大而增加。例如简洁［11］报道某院发生的158例不良反应中，有15例因为用药剂量过大引起，占不良反应发生率的9. 5%。③滴速滴注速度过快也易引发不良反应，一般中药注射剂滴速儿童以20～40滴/min为宜，成人以40～60滴/min为宜。屈宁宁［12］报道在临床30例鱼腥草不良反应中，由滴速过快诱发的为8例，占不良反应发生率的27%。④说明书不规范中药注射剂不良反应的判断应基于药品说明书规定的用法、用量、用药配伍禁忌、注意事项等方面，但是很多中药注射剂说明书欠规范，用法用量宽泛、用药配伍禁忌缺如，不能为临床医生提供正确的指导。《药品管理法》第54条明确规定：药品标签或说明书上必须注明禁忌、不良反应、注意事项。

2.5机体因素

个体差异也是中药注射剂不良反应因素之一，中药注射剂不良反应中过敏反应占有很大比例，不同个体由于遗传基因、免疫系统以及体内代谢酶的差异对药物的反应也不同，其中过敏性体质者更容易发生，约占所有ADR的25%[3、13] 。老人婴幼儿以及肝肾功能不全