化学药物技术指导原则的要求和常见问题

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范围
范围系指能够达到一定准确度、精密度和线性， 测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或 量的区间。
测定的项目：
1．含量测定：范围应为测试浓度的80%-100% 或更宽
2．制剂含量均匀度；范围应为测试浓度的 70%—130%
3．溶出度或释放度：溶出度应为规定限度范围 ±20%， 释 放 度 规 定 限 度 范 围 ， 从 1 小 时 后 为 20%至24小时后为90%，验证范围0—110%
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专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降介物、 辅料等）可能存在下采用的分析方法能够 准确测定被分析物质的特性的能力 测定项目：鉴别反应、杂测检查、含量 测定。有机溶媒残留量检查。
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线性
线性系指在设计的范围内，检测结果与试样 中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系 的能力，即制备一系列被检测物质浓度系列 （至少5个浓度）进测测定，以测得的响应信 号作为被测物浓度的函数作图，考察是否线性， 用最小二乘法进行线性回归。 测定项目：杂质量测定、含量测定。溶出度测 定、有机溶媒残留量检查。
2．不同的检测项目采用同一分析方法，验 证要求重点不同。（实测分析）
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方法验证的三个要素
1．检测项目； 2．分析方法； 3．验证内容。
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检测项目 • 鉴别 • 杂质检查（限度试验、定量试验）； • 定量测定（含量测定、溶出度、释放度
等）； • 其它特定检查项目：粒Baidu Nhomakorabea分布、旋光度、
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化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题
验证目的： 1．判断采用分析方法是否科学、合理，是否有效控
制产品的内在质量。 2．质量研究和质量控制的组成部分，确定质量标准
基础。
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质量控制分析方法验证的一般原则
1．每个控制项目采用的分析方法，均需进 行方法验证。
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耐用性
耐用性是指测定条件发生细小变动时，测 定结果保持不变影响的承受程度，能否通过设 计的系统适用性试验，尤其测试条件要求苛刻， 方法中性予以说明细小变动，HPLC中包括流动 相组成或PH值，不用厂牌或不同批号的同类色 谱柱，柱温流速等，GC中包括载气及流速，不 同厂牌或批号色谱柱、固定相、担体、柱温、 进样器和检测器温度等。
典方法或已经验证过的方法。 ③已测定杂质或降解物的相关数据如采用二极管
陈列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主 成份光谱相似，可用原料药的响应因子近似计 算杂质含量（自身对照法），应明确作单个杂 质与杂质总量相当于主成份重量的比（%）或 面积比。
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精密度
精密度系指在规定的测试条件下，同一均 质样品，经多次（至少6次）取样，进行一系 列检测所得结果之间的接近程度（离散程度），
检测项目：
1．含量测定，原料药可用已知纯度对照品或 样品进行测定，制剂可用含已知量被测物的各组 份混合物进行测定。若全部组份测得困难，可向 制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时， 与另一个已建立准确度的方法比较结果。
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2．杂质定量试验 ①加入已知杂质进行测定； ②本法测量结果，与另一个成熟方法比较，如药
4．杂质：拟定出规定限度的±20%
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准确度（真实度）
准确度系指采用分析方法测定的结果与真实值 或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率
（%）表示。
准确度试验设计需考证在规定范围内制备3个 不同浓度的样品，各测定3次（共测定9次）。报 告已知加入量的回收率（%）或测定结果平均值 与真实值之差及其可性限。
精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差 表示。
精密度可以从三个角度考察：重复性、中间 精 离度、重现性。
1. 重 复 性 ： 是 指 在 同 样 的 操 作 条 件 下 ， 在 较 短 的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的
结果的精密度，重复性测定可在规定范围内制 备3个不同浓度的样品各测定3次（共9次）结
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定量限
定量限系指试样中的被分析物能够被定量测 定的最低量，其测结果应具有一定准确度和精 密度。通常3倍于检测限或以信噪比为10：1时 相应的浓度或注入仪器的量进行确定 1．直观法：通过对一系列含有已知浓度及被测 物的样品进行分析在准确度和精密度都符合要 求的情况下来确定被测物被定量的最小量 2．信噪比法：可接受信噪比是10：1
果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质 当作100%），用至少6次结果进行评价。
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2．中间精密度：系指在同一个试验室，由 于试验室内部条件改变（如：时间、分 析人员、仪器设备）测定结果。
3．重现性：指不同实验室之间，不同分析 人员。测定结果，分析方法进入法定标 准，需进行重现性试验。
化学药药学研究指导原则的 技术要求及常见问题
国家食品药品监督管理局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅
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化学药药学部分技术指导原则
1．原料药制备和结构确准研究技术指导原则； 2．制剂研究基本指导原则； *3．质量控制分析方法验证技术指导原则； *4．杂质研究技术指导原则； *5．有机溶剂残留量研究技术指导原则； *6．质量标准建立的规范化过程技术指导原则； 7．稳定性研究技术指导原则。 （本部分内容为带*的技术指导原则）
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检测限（灵敏度） 检测限系指试样中被分析物能够被检测
到的最低量。 1．直观法：通过一系列已知浓度及被分析
物的样品进行分析并能准确地检测被分 析物的最小量及最低浓度。 2．信噪比法：用于能显示基线噪音的分析 方法，一般以信噪比3：1或2：1时相应 的浓度或注入仪器的量确定检测限。
分子量分布等。
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分析方法 • 化学分析方法和仪器分析方法原理。 • 仪器及仪器参数 • 试剂 • 系统适用性试验，供试品制备，对照品
溶液制备、测定、计算、试验结果报告。
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验证内容 专属性、线性、范围、准确度、精密度、
检测限、定量限、耐用性和系统适用性。