丁丙诺啡与阿片类药物解读
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丁丙诺啡与阿片类药物
萌蒂（中国）制药有限公司医学部
阿片类药物的分型与作用
丁丙诺啡拮抗δ受体
沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》
阿片类药物效能比较
阿片类药物效能多样性的探讨
药物结合阿片受
体亲和力比较：
• 从强到弱：
舒芬太尼 丁丙诺啡 吗啡 芬太尼 羟考酮 可待因 曲马多
丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算
• 5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量 0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示： • 当量剂量≈30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮； 300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。 • 10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量 0.24mg/d丁丙诺啡） • 当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮； 300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因。 • 中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于 原使用＞80mg吗啡的患者。
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
阿片类药物对机体的影响
阿片类药物常见不良反应与处理
尿潴留 便秘
恶心呕吐 瘙痒
嗜睡
眩晕
便秘 →维持足够液体摄入，大便软化剂/泻药 恶心、呕吐 →止吐药物、5-羟色胺拮抗剂 嗜睡、眩晕 →可自行缓解，减少阿片类药物剂量、必要时给予咖啡因或苯海拉 明 瘙痒 →可自行缓解，皮肤护理，必要时抗组胺药物 尿潴留 →热敷、按摩，导尿 与非甾体类药物不同，阿片类不良反应多为一过性的，撤掉药物后反应即缓解 消失，而非甾体类造成的胃肠道损失、肝肾毒性和心血管风险则是器质性的， 停止使用药物后，损伤持续存在。
阿片类药物效能多样性的探讨
除药物与阿片受体的亲和力外， 其它因素也影响药物的临床效能：
• 完全或部分激动剂 ( 完全激动剂 效价较高) • 次要药理学特性 ( 亲脂性高的药 物效价较高) • 通过血脑屏障的能Байду номын сангаас (a. 哌啶类 { 如芬太尼类 } 亲脂性强于吗啡， 较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的
丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随 血药浓度增加而增加2,3。
成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4
1. 2. 3. 4.
Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34. Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9. Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.
大脑：血浆浓度比值高于吗啡，
效价较高)
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:627–32
丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应
丁丙诺啡引发呼吸抑 制有天花板效应，约 在4mg及更高时达到 最大呼吸抑制4次 /min，这种程度在临 床上不需要处理
NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34
阿片类呼吸抑制作用
阿片类呼吸抑制作用
• 丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的 副作用有封顶效应1
• 丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制 有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2 • 其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无 封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。 • 地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。
阿片类药物的耐受性及成瘾性
丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。
阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内 吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。 研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体 数量10％(P<0.05) 1。
萌蒂（中国）制药有限公司医学部
阿片类药物的分型与作用
丁丙诺啡拮抗δ受体
沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》
阿片类药物效能比较
阿片类药物效能多样性的探讨
药物结合阿片受
体亲和力比较：
• 从强到弱：
舒芬太尼 丁丙诺啡 吗啡 芬太尼 羟考酮 可待因 曲马多
丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算
• 5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量 0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示： • 当量剂量≈30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮； 300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。 • 10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量 0.24mg/d丁丙诺啡） • 当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮； 300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因。 • 中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于 原使用＞80mg吗啡的患者。
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
阿片类药物对机体的影响
阿片类药物常见不良反应与处理
尿潴留 便秘
恶心呕吐 瘙痒
嗜睡
眩晕
便秘 →维持足够液体摄入，大便软化剂/泻药 恶心、呕吐 →止吐药物、5-羟色胺拮抗剂 嗜睡、眩晕 →可自行缓解，减少阿片类药物剂量、必要时给予咖啡因或苯海拉 明 瘙痒 →可自行缓解，皮肤护理，必要时抗组胺药物 尿潴留 →热敷、按摩，导尿 与非甾体类药物不同，阿片类不良反应多为一过性的，撤掉药物后反应即缓解 消失，而非甾体类造成的胃肠道损失、肝肾毒性和心血管风险则是器质性的， 停止使用药物后，损伤持续存在。
阿片类药物效能多样性的探讨
除药物与阿片受体的亲和力外， 其它因素也影响药物的临床效能：
• 完全或部分激动剂 ( 完全激动剂 效价较高) • 次要药理学特性 ( 亲脂性高的药 物效价较高) • 通过血脑屏障的能Байду номын сангаас (a. 哌啶类 { 如芬太尼类 } 亲脂性强于吗啡， 较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的
丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随 血药浓度增加而增加2,3。
成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4
1. 2. 3. 4.
Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34. Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9. Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.
大脑：血浆浓度比值高于吗啡，
效价较高)
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:627–32
丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应
丁丙诺啡引发呼吸抑 制有天花板效应，约 在4mg及更高时达到 最大呼吸抑制4次 /min，这种程度在临 床上不需要处理
NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34
阿片类呼吸抑制作用
阿片类呼吸抑制作用
• 丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的 副作用有封顶效应1
• 丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制 有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2 • 其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无 封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。 • 地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。
阿片类药物的耐受性及成瘾性
丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。
阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内 吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。 研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体 数量10％(P<0.05) 1。