表观遗传学与肿瘤
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• 组蛋白去乙酰化酶异常结合到启动子区，从而抑制正常功 能基因的转录也可能是恶性肿瘤发生的机制之一
• 组蛋白甲基化
• 甲基化位点多位于组蛋白H3、H4的赖氨酸或精氨酸残基， 由组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化 ，而去甲基化由赖氨酸去 甲基酶催化；
• 赖氨酸可单、双、三甲基化，精氨酸可单、双甲基化，增 加了组蛋白修饰的复杂性
15%左右。
组蛋白修饰与肿瘤
• 染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成， 组蛋白是染色质的基本结构蛋白；
• 组蛋白的N-末端可通过甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化 等翻译后修饰，改变DNA与组蛋白之间的相互作用，影响 染色质的松散与集缩，从而激活或抑制转录，其中以组蛋 白甲基化、乙酰化尤为重要；
• DNA甲基化与肿瘤发展及预后 – 结肠腺瘤性息肉病基因(APC)启动子甲基化可预示宫颈 癌转移和复发、并提示患者处于高危状态
– 肝癌细胞钙粘蛋白基因甲基化与血管浸润及肿瘤转移 有关
– 基因异常甲基化还可与染色体缺失协同抑制基因表达 ，并且有互作效应
• 卷曲同系物9(FZD9)基因非甲基化、该位点染色体不发生缺 失的骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病患者 的1 年总生存率约为90%；基因甲基化、且该位点染色体不发 生缺失的患者1年总生存率约为75%；基因非甲基化且该位 点染色体发生缺失的患者1年总生存率达40%左右，而基因 甲基化、且该位点染色体发生缺失的患者1年总生存率仅
• 通过组蛋白甲基化的位置，可判断基因是被激活还是抑制
• H3-K9和H4-K20甲基化与基因沉默有关；H3-K4、K36、K79 甲基化可使基因激活
• 表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白 质的化学修饰，某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起 重要作用；因此表观遗传修饰可从DNA、组蛋白、染色质 及RNA等多个层面上调控基因的表达。
• 常见表观遗传修饰机制包括：基因组印记、DNA甲基化、 组蛋白修饰和非编码RNA、染色质重塑
源自文库
一、DNA甲基化与肿瘤
• 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙 酰基酶(HDAC)协调催化完成；
• 修饰的部位一般位于N-末端的赖氨酸残基，如H3上的9号 和14号、H4上的5、8、12、16号；
• 组蛋白乙酰化是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的 转录；
• 组蛋白的末端赖氨酸残基高乙酰化与染色质松散及转录激 活有关，低乙酰化与基因沉默或抑制有关。组蛋白乙酰基 转移酶催化组蛋白尾部的赖氨酸残基乙酰化，导致局部 DNA与组蛋白八聚体的紧密缠绕被解开，使各种转录因子 能与DNA调控元件相结合，促使基因发生转录；
• 在早期发育阶段，甲基化和非甲基化交替
– 是细胞得以生长和分化的关键程序， – 有保证细胞正常发育和基因组稳定性的重要作用
• 在正常细胞内，启动子区的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG)呈非 甲基化状态，而大多数散在分布的CpG二核苷酸常多发生 甲基化。
• DNA甲基化一般与基因的沉默有关，非甲基化则与基因的 活化相关，去甲基化往往与沉默基因的重新激活有关。
• 正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记 、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常的DNA 甲基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生，异常CpG的重新甲 基化通常被认为是人类癌症发生的早期特征
• 人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端启动子区CpG 岛发生高甲基化，如某些抑癌基因、细胞周期调节基因、 肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。 有些在不同的癌症中高甲基化，有些只在特定的癌症中甲 基化；
• 恶性肿瘤的另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA 的甲基化程度降低，低甲基化的基因组不稳定、易突变；
• 在许多癌症中，细胞整体呈现低甲基化水平，并随着肿瘤 进展，低甲基化水平加强；基因整体甲基化水平降低可增 加某些基因表达，如ras、myc等原癌基因活化，形成突变 热点、转座子异常表达、基因不稳定等，促进肿瘤发生
表观遗传学与肿瘤
表观遗传学概念
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化、可遗传的基因表 达调控方式的学科；
• 一般来说, 细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很 多调控基因表达的信息, 虽然它们本身不会改变基因的序 列, 但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和 其他分子间的作用, 影响和调节基因的功能, 并且通过细胞 的分裂和增殖周期影响遗传, 这些都属于表观遗传学所研 究的范畴。
• 基因的CpG位点是自发突变的重要位点，人类肿瘤P53基因 突变25%发生于该位点，结直肠癌者达50%
• DNA甲基化与早期诊断：可以检测体液中某些基因的异常 甲基化状态，为肿瘤的早期诊断。 – 如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊 断手段 – 检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊断 结直肠癌
• Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因 的系统分析：
– 每种肿瘤至少有1种基因启动子区发生高甲基化；
– 这种启动子甲基化具有肿瘤类型的特异性；
– 结直肠癌 DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂 3(TIMP)
表观遗传概念与机制
• 表观遗传是指基因表达或蛋白表达改变不涉及基因DNA序 列的变化、但可随细胞分裂和增殖而稳定遗传的现象。
• 表观遗传机制对于人体多种细胞的生长和分化都是重要的， 如X染色体失活等一些正常细胞生理功能都由表观遗传所 决定。
• 随着年龄的增长或环境的影响，细胞正常的表观遗传状态 可能被打破，从而导致促癌基因的异常活化或抑癌基因的 失活、促进肿瘤形成。
– 乳腺癌 仅O6-MGMT基因高甲基化
• 信号途径关键位置基因异常甲基化可导致该途径的异常激 活或抑制
– Wnt途径中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与 Wnt配体竞争卷曲蛋白受体的结合、阻断Wnt信号，为 该途径的负反馈调节基因，该基因的异常高甲基化与 鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤的发生有关
• 组蛋白甲基化
• 甲基化位点多位于组蛋白H3、H4的赖氨酸或精氨酸残基， 由组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化 ，而去甲基化由赖氨酸去 甲基酶催化；
• 赖氨酸可单、双、三甲基化，精氨酸可单、双甲基化，增 加了组蛋白修饰的复杂性
15%左右。
组蛋白修饰与肿瘤
• 染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成， 组蛋白是染色质的基本结构蛋白；
• 组蛋白的N-末端可通过甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化 等翻译后修饰，改变DNA与组蛋白之间的相互作用，影响 染色质的松散与集缩，从而激活或抑制转录，其中以组蛋 白甲基化、乙酰化尤为重要；
• DNA甲基化与肿瘤发展及预后 – 结肠腺瘤性息肉病基因(APC)启动子甲基化可预示宫颈 癌转移和复发、并提示患者处于高危状态
– 肝癌细胞钙粘蛋白基因甲基化与血管浸润及肿瘤转移 有关
– 基因异常甲基化还可与染色体缺失协同抑制基因表达 ，并且有互作效应
• 卷曲同系物9(FZD9)基因非甲基化、该位点染色体不发生缺 失的骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病患者 的1 年总生存率约为90%；基因甲基化、且该位点染色体不发 生缺失的患者1年总生存率约为75%；基因非甲基化且该位 点染色体发生缺失的患者1年总生存率达40%左右，而基因 甲基化、且该位点染色体发生缺失的患者1年总生存率仅
• 通过组蛋白甲基化的位置，可判断基因是被激活还是抑制
• H3-K9和H4-K20甲基化与基因沉默有关；H3-K4、K36、K79 甲基化可使基因激活
• 表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白 质的化学修饰，某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起 重要作用；因此表观遗传修饰可从DNA、组蛋白、染色质 及RNA等多个层面上调控基因的表达。
• 常见表观遗传修饰机制包括：基因组印记、DNA甲基化、 组蛋白修饰和非编码RNA、染色质重塑
源自文库
一、DNA甲基化与肿瘤
• 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙 酰基酶(HDAC)协调催化完成；
• 修饰的部位一般位于N-末端的赖氨酸残基，如H3上的9号 和14号、H4上的5、8、12、16号；
• 组蛋白乙酰化是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的 转录；
• 组蛋白的末端赖氨酸残基高乙酰化与染色质松散及转录激 活有关，低乙酰化与基因沉默或抑制有关。组蛋白乙酰基 转移酶催化组蛋白尾部的赖氨酸残基乙酰化，导致局部 DNA与组蛋白八聚体的紧密缠绕被解开，使各种转录因子 能与DNA调控元件相结合，促使基因发生转录；
• 在早期发育阶段，甲基化和非甲基化交替
– 是细胞得以生长和分化的关键程序， – 有保证细胞正常发育和基因组稳定性的重要作用
• 在正常细胞内，启动子区的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG)呈非 甲基化状态，而大多数散在分布的CpG二核苷酸常多发生 甲基化。
• DNA甲基化一般与基因的沉默有关，非甲基化则与基因的 活化相关，去甲基化往往与沉默基因的重新激活有关。
• 正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记 、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常的DNA 甲基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生，异常CpG的重新甲 基化通常被认为是人类癌症发生的早期特征
• 人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端启动子区CpG 岛发生高甲基化，如某些抑癌基因、细胞周期调节基因、 肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。 有些在不同的癌症中高甲基化，有些只在特定的癌症中甲 基化；
• 恶性肿瘤的另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA 的甲基化程度降低，低甲基化的基因组不稳定、易突变；
• 在许多癌症中，细胞整体呈现低甲基化水平，并随着肿瘤 进展，低甲基化水平加强；基因整体甲基化水平降低可增 加某些基因表达，如ras、myc等原癌基因活化，形成突变 热点、转座子异常表达、基因不稳定等，促进肿瘤发生
表观遗传学与肿瘤
表观遗传学概念
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化、可遗传的基因表 达调控方式的学科；
• 一般来说, 细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很 多调控基因表达的信息, 虽然它们本身不会改变基因的序 列, 但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和 其他分子间的作用, 影响和调节基因的功能, 并且通过细胞 的分裂和增殖周期影响遗传, 这些都属于表观遗传学所研 究的范畴。
• 基因的CpG位点是自发突变的重要位点，人类肿瘤P53基因 突变25%发生于该位点，结直肠癌者达50%
• DNA甲基化与早期诊断：可以检测体液中某些基因的异常 甲基化状态，为肿瘤的早期诊断。 – 如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊 断手段 – 检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊断 结直肠癌
• Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因 的系统分析：
– 每种肿瘤至少有1种基因启动子区发生高甲基化；
– 这种启动子甲基化具有肿瘤类型的特异性；
– 结直肠癌 DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂 3(TIMP)
表观遗传概念与机制
• 表观遗传是指基因表达或蛋白表达改变不涉及基因DNA序 列的变化、但可随细胞分裂和增殖而稳定遗传的现象。
• 表观遗传机制对于人体多种细胞的生长和分化都是重要的， 如X染色体失活等一些正常细胞生理功能都由表观遗传所 决定。
• 随着年龄的增长或环境的影响，细胞正常的表观遗传状态 可能被打破，从而导致促癌基因的异常活化或抑癌基因的 失活、促进肿瘤形成。
– 乳腺癌 仅O6-MGMT基因高甲基化
• 信号途径关键位置基因异常甲基化可导致该途径的异常激 活或抑制
– Wnt途径中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与 Wnt配体竞争卷曲蛋白受体的结合、阻断Wnt信号，为 该途径的负反馈调节基因，该基因的异常高甲基化与 鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤的发生有关