表观遗传学和肿瘤
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Pathway 细胞周期 细胞侵润和黏附 凋亡调节 DNA 损伤修复 生长因子 Genes Rb, p14, p15, p16, p73 E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1 O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER
Thank you
普鲁卡因胺
结肠癌细胞株
皮肤T细胞淋巴瘤，多种实体瘤 多种实体瘤 皮肤T细胞淋巴瘤 多种肿瘤细胞株，MDS，AML MDS
HDAC抑制剂
SAHA（已获FDA批准） PXD101 LBH589 缩酚酸肽 丁酸苯酯
丙戊酸 MS-275 CI-994
成神经瘤细胞 前列腺癌细胞株，多种实体瘤，淋巴恶性肿瘤 多种实体瘤
DNA甲基化抑制基因转录的机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的 结合，直接抑制基因表达。 甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识 别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲 基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间 接影响基因表达。
dCMP (~C~)
dmCMP (~mC~)
DNA甲 基化位 点
在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主 要位点是CpG二核苷酸。甲基化CpG二 核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在 基因组大部分区域中CpG序列出现频率 较低，但在某些特定区域，如结构基因 5’-端(启动子区)，CpG二核苷酸呈高频率 成串排列，此区域称为CpG岛 (CpGisland)。
表观遗传学
1. 概念 基因的DNA序列不发生改变的情
况下，基因表达水平与功能发生改
变，并产生可遗传的表型。
Байду номын сангаас
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
肿瘤相关表观遗传修饰
DNA甲基化
染色质重塑
组蛋白修饰
非编码RNA调控
6
DNA甲基化和肿瘤
5
4
CH3
DNMT
Text in here
组蛋白修饰和肿瘤
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取 决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
表观遗传学和肿瘤
自20世纪70年代美国提出攻克癌症 计划起，至今已逾40年，全球花费 大量人力、物力致力于肿瘤的研究。 现在对肿瘤发生、发展的机制有了 初步的了解，但还未真正认清癌变 的本质。人类基因组计划基本完成 后，研究基因的表达调控成为了解 肿瘤发生机制的关键问题之一。最 近，研究发现基因的表达不仅取决 于基因本身，还取决于不改变基因 序列的表观遗传修饰。
为什么双胞胎也有很多差异？
健身四年和打了四年dota
的
英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康
年和打了四年dota的一对双胞胎
1942 年沃丁顿 (Wadding ton) 在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗产 学。 基因型的遗传或传 承是遗传学研究的 主旨 ,而基因型产 生表型的过程则是 属于表观遗传学研 究的范畴
非编码RNA调控
RISC: RNA-induced silencing complex
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用
药物
甲基转移酶抑制剂
5-氮杂胞甙（已获FDA批准） 地西他滨（已获FDA批准） MG98 RG108
治疗范围
MDS，AML，CML AML，CML，MDS 肾细胞癌 结肠癌细胞株
组蛋白的乙酰化
HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋 白氨基末端特定的赖氨酸残基上。 HDAC使组蛋白去乙酰化。
组蛋白的甲基化
H3—K9、H4—K20甲基化与基因沉默有关 H3—K4、K36、K79甲基化可以使基因活化
染色质重塑
染色质重塑是指染色质位置、结构的变化，主要包括 紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质 的解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作 用元件，为反式作用因子与之的结合提供了可能。
低甲基化：
诱导原癌基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失及 增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。
如肺癌和结肠癌。
高甲基化（启动子区域CpG 岛）：
抑癌基因转录沉默。
如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默。
前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因的沉默。
高甲基化抑制基因的表达
肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默
Thank you
普鲁卡因胺
结肠癌细胞株
皮肤T细胞淋巴瘤，多种实体瘤 多种实体瘤 皮肤T细胞淋巴瘤 多种肿瘤细胞株，MDS，AML MDS
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基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的 结合，直接抑制基因表达。 甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识 别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲 基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间 接影响基因表达。
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dmCMP (~mC~)
DNA甲 基化位 点
在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主 要位点是CpG二核苷酸。甲基化CpG二 核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在 基因组大部分区域中CpG序列出现频率 较低，但在某些特定区域，如结构基因 5’-端(启动子区)，CpG二核苷酸呈高频率 成串排列，此区域称为CpG岛 (CpGisland)。
表观遗传学
1. 概念 基因的DNA序列不发生改变的情
况下，基因表达水平与功能发生改
变，并产生可遗传的表型。
Байду номын сангаас
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
肿瘤相关表观遗传修饰
DNA甲基化
染色质重塑
组蛋白修饰
非编码RNA调控
6
DNA甲基化和肿瘤
5
4
CH3
DNMT
Text in here
组蛋白修饰和肿瘤
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取 决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
表观遗传学和肿瘤
自20世纪70年代美国提出攻克癌症 计划起，至今已逾40年，全球花费 大量人力、物力致力于肿瘤的研究。 现在对肿瘤发生、发展的机制有了 初步的了解，但还未真正认清癌变 的本质。人类基因组计划基本完成 后，研究基因的表达调控成为了解 肿瘤发生机制的关键问题之一。最 近，研究发现基因的表达不仅取决 于基因本身，还取决于不改变基因 序列的表观遗传修饰。
为什么双胞胎也有很多差异？
健身四年和打了四年dota
的
英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康
年和打了四年dota的一对双胞胎
1942 年沃丁顿 (Wadding ton) 在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗产 学。 基因型的遗传或传 承是遗传学研究的 主旨 ,而基因型产 生表型的过程则是 属于表观遗传学研 究的范畴
非编码RNA调控
RISC: RNA-induced silencing complex
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用
药物
甲基转移酶抑制剂
5-氮杂胞甙（已获FDA批准） 地西他滨（已获FDA批准） MG98 RG108
治疗范围
MDS，AML，CML AML，CML，MDS 肾细胞癌 结肠癌细胞株
组蛋白的乙酰化
HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋 白氨基末端特定的赖氨酸残基上。 HDAC使组蛋白去乙酰化。
组蛋白的甲基化
H3—K9、H4—K20甲基化与基因沉默有关 H3—K4、K36、K79甲基化可以使基因活化
染色质重塑
染色质重塑是指染色质位置、结构的变化，主要包括 紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质 的解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作 用元件，为反式作用因子与之的结合提供了可能。
低甲基化：
诱导原癌基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失及 增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。
如肺癌和结肠癌。
高甲基化（启动子区域CpG 岛）：
抑癌基因转录沉默。
如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默。
前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因的沉默。
高甲基化抑制基因的表达
肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默