表观遗传学修饰与肿瘤

CDH1(>50%) SST(>80%) p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%) CDH1(>70%) 、RASSF1A(>80%) PCDH20 (>50%) RUNX3 (>70%)
CDH1 p16INK4A和p14ARF
CDH1 FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4 CDH1、 FHIT、TIMP3
DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1
O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ
RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3,
ER
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11
Galm, blood Review 2005
DNA的甲基化的检测
1. 甲基化芯片
2. 甲基化特异 性PCR
3. 亚硫酸氢盐 序列分析
瘤患者替莫唑胺治 疗效果的评价标准
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15
Esteller, N Engl J Med 2008:358
甲基化检测的优点
取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。
正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别， 而非量的区别，检测具有高度的特异性和 敏感性
抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合 早期诊断。
表观遗传学修饰在肿瘤 诊断和治疗中的应用
邱 林 MD.PhD
哈尔滨血液病肿瘤研究所
.
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1
遗传学在肿瘤诊断和治 疗中的应用
Ph染色体
RT-PCR FISH 伊马替尼
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2
表观遗传学
表观遗传学
在不改变基因序列的基础上，通过基因 修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的 相互作用而影响和调节基因的表达和功能， 这种影响是可遗传的，也是可逆的。
异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生
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7
Vaissie`re Mutation Research 659 (2008)
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生
抑癌基因 沉默
调控基因表达
原癌基因 活化
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传学修饰
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8
异常的表观遗传修饰会导致肿 瘤发生
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9
Galm, blood Review 2006:20
血清
CDH1、CDKN2A(INK4A) 、GSTP1、 45/54(83%) CDKN2B(INK4B)、DAPK1
30/30(100%)
血浆/血清 CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B) 17/23(74%) 35/35(100%)
血清
CDKN2A(INK4A) 、GSTP1 、DAPK1、 11/15(73%) N/A
GSTP1(>70%)、APC(>70%)、
PTGS2(>70%)
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GSTP1、APC 17
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
检测血浆和血清中DNA甲基化标志物
疾病 DNA来源
标志
敏感度
特异性
膀胱癌
乳腺癌 结肠癌 胃癌 肝癌 肺癌
血浆 检测CDK血N2A浆(AR和F) 血清中DNA甲1基3/15化(87标%) 志N物/A
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16
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
肿瘤类型
AML MDS 非何杰金氏淋巴瘤
何杰金氏淋巴瘤 头颈癌
食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 膀胱癌 前列腺癌
诊断标志(诊断率)
预后标志
p15INK4B (>70%)、SOCS1 (>50%)
p15INK4B (>50%) DAPK (>80%) 、 SHP1 (～100%) 、 DBC1 (～ 100%)
主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组 蛋白修饰和RNA干扰等。
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3
DNA甲基化
胞嘧啶
DNA甲基转移酶
5-甲基胞嘧啶
S-腺苷甲硫氨酸
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S-腺苷高半胱氨酸
4
正常人的甲基化状态
整理课件
5
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
组蛋白乙酰化与去乙酰化
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6
Kim，Epigenetic 2006:1
4. 限制性酶切
扫描技术
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12
表观遗传学与癌症的进展
正常上皮细胞
发育异常
原位癌
全基因组甲基化水平
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癌症
转移癌 CpG岛甲基1化3 水平 组蛋白修饰失平衡
肿瘤中异常的表观遗传学改变
肿瘤类型
结肠癌 乳腺癌 肺癌 神经胶质瘤 白血病 淋巴瘤 膀胱癌 肾癌 前列腺癌 食管癌 胃癌 肝癌
CpG岛高甲基化
例：尿液中GSTP1的 甲基化可用于前列腺 癌的诊断
治疗
预后
通过去甲基化或去乙酰 化转移酶抑制剂，间挨
CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗
计划CpG岛超甲基化可作 和靶向治疗疗效评
为化疗、激素治疗和靶 向治疗疗效评价的标准
价的标准 例：MGMT甲基化变
例：MGMT甲基化变化可
化可作为神经胶质
作为神经胶质瘤患者替 莫唑胺治疗效果的评价 标准
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生
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10
Vaissie`re Mutation Research 2008:659
肿瘤细胞中常见异常甲基化导 致基因沉默
Pathway 细胞周期
Genes Rb, p14, p15, p16, p73
细胞侵润和黏附 凋亡调节 DNA 损伤修复 生长因子
E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL
血清
CDKN2A(INK4A)
12/14(86%) 31/31(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
5/35(14%)
N/A
Baidu Nhomakorabea
血浆
CDKN2A(INK4A)
6/43(14%)
N/A
血清
CDKN2A(INK4A)
14/20(70%) 44/44(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
21/58(36%) N/A
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表观遗传学改变
基因组低甲基化
miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常
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+ 整理课件
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GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治 疗中的应用
肿瘤
早期诊断
检测血清或组织液中 CpG岛的超甲基化
SYK、BOB.1/ORF
LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%) 、 DAPK(>70%) 、 RARβ(>70%)
APC(>90%)、TIMP3(>50%)
p15INK4B、CDH1 p15INK4B、CDH1、HIC1 LMNA 、 MGMT
RPRM、MGMT、MINT31 APC、TIMP3