表观遗传学修饰与肿瘤

结肠癌
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乳腺癌
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肺癌
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神经胶质瘤
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白血病
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淋巴瘤
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膀胱癌
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肾癌
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前列腺癌
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食管癌
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胃癌
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肝癌
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2020/8/16
表观遗传学改变
基因组低甲基化
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mwenku.baidu.comRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常
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GRØNBÆ K，APMIS 2019：115
表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治 疗中的应用
2020/8/16
Vaissie`re Mutation Research 659 (2019)
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤
发生
抑癌基因 沉默
调控基因表达
原癌基因 活化
2020/8/16
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传学修饰
异常的表观遗传修饰会导致肿 瘤发生
2020/8/16
Galm, blood Review 2019:20
2020/8/16
遗传学在肿瘤诊断和治 疗中的应用
Ph染色体
RT-PCR FISH 伊马替尼
2020/8/16
表观遗传学
• 表观遗传学
在不改变基因序列的基础上，通过基因 修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子 的相互作用而影响和调节基因的表达和功 能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组 蛋白修饰和RNA干扰等。
6/43(14%)
N/A
血清
CDKN2A(INK4A)
14/20(70%) 44/44(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
21/58(36%) N/A
血清
CDH1、CDKN2A(INK4A) 、GSTP1、 45/54(83%) CDKN2B(INK4B)、DAPK1
30/30(100%)
血浆/血清 CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B) 17/23(74%) 35/35(100%)
E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL
DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1
O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ
RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER
Galm, blood Review 2019
DNA的甲基化的检测
而非量的区别，检测具有高度的特异性和 敏感性 • 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合 早期诊断。
2020/8/16
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
肿瘤类型
AML MDS 非何杰金氏淋巴瘤
何杰金氏淋巴瘤 头颈癌
食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 膀胱癌 前列腺癌
2020/8/16
诊断标志(诊断率)
血清
CDKN2A(INK4A) 、GSTP1 、DAPK1 11/15(73%) N/A
标志
敏感度
特异性
膀胱癌
乳腺癌 结肠癌 胃癌 肝癌 肺癌
血浆 检测CDK血N2A浆(AR和F) 血清中DNA甲1基3/15化(87标%) 志N物/A
血清
CDKN2A(INK4A)
12/14(86%) 31/31(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
5/35(14%)
N/A
血浆
CDKN2A(INK4A)
2020/8/16
DNA甲基化
胞嘧啶
DNA甲基转移酶
5-甲基胞嘧啶
2020/8/16
S-腺苷甲硫氨酸
S-腺苷高半胱氨酸
正常人的甲基化状态
2020/8/16
GRØNBÆ K，APMIS 2019：115
组蛋白乙酰化与去乙酰化
2020/8/16
Kim，Epigenetic 2019:1
异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生
2020/8/16
Vaissie`re Mutation Research 2019:659
肿瘤细胞中常见异常甲基化导 致基因沉默
Pathway 细胞周期
Genes Rb, p14, p15, p16, p73
细胞侵润和黏附 凋亡调节 DNA 损伤修复
生长因子
2020/8/16
预后
CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗 和靶向治疗疗效评 价的标准 例：MGMT甲基化变 化可作为神经胶质 瘤患者替莫唑胺治 疗效果的评价标准
Esteller, N Engl J Med 2019:358
甲基化检测的优点
• 取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 • 检测的是DNA，稳定不易降解。 • 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，
1. 甲基化芯片 2. 甲基化特异
性PCR 3. 亚硫酸氢盐
序列分析 4. 限制性酶切
扫描技术
2020/8/16
表观遗传学与癌症的进展
正常上皮细胞
发育异常
原位癌
全基因组甲基化水平
2020/8/16
癌症
转移癌 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡
肿瘤中异常的表观遗传学改变
肿瘤类型 CpG岛高甲基化
肿瘤
早期诊断
检测血清或组织液中 CpG岛的超甲基化
例：尿液中GSTP1的 甲基化可用于前列腺 癌的诊断
2020/8/16
治疗
通过去甲基化或去乙酰 化转移酶抑制剂，间挨 计划CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗和靶 向治疗疗效评价的标准
例：MGMT甲基化变化可 作为神经胶质瘤患者替 莫唑胺治疗效果的评价 标准
APC(>90%)、TIMP3(>50%)
p15INK4B、CDH1 p15INK4B、CDH1、HIC1 LMNA 、 MGMT
RPRM、MGMT、MINT31 APC、TIMP3
CDH1(>50%) SST(>80%) p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%) CDH1(>70%) 、RASSF1A(>80%) PCDH20 (>50%) RUNX3 (>70%)
预后标志
p15INK4B (>70%)、SOCS1 (>50%)
p15INK4B (>50%)
DAPK (>80%) 、 SHP1 (～100%) 、 DBC1 (～ 100%)
SYK、BOB.1/ORF
LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%) 、 DAPK(>70%) 、 RARβ(>70%)
CDH1 p16INK4A和p14ARF
CDH1 FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4 CDH1、 FHIT、TIMP3
GSTP1(>70%)、APC(>70%)、 PTGS2(>70%)
GSTP1、APC
GRØNBÆ K，APMIS 2019：115
检测血浆和血清中DNA甲基化标志物
疾病 DNA来源