中国新药及仿药研发趋势及模式思路

上市
• 2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制 剂(Janumet)相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗
• 诺华公司研发的另一DPP-4抑制剂维达列汀 (vildagliptin)及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9 月和11月先后获欧盟委员会批准
sitagliptin phosphate
药
石杉碱甲，以中及国新脑药及血仿药管研发类趋势新及模药式思丁路 苯
新靶点导向的药物研发
• 本世纪初约有480个左右作用于分子水平的新靶点被发现 • 随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现3000多个新的药物靶点 • 然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500个左右 • 因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务 • 寻找多靶点药物是当今的趋势 • 多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自
•瑞他帕林
•延胡索酸泰妙菌素
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新药研发中的me-new 类创新
•特征1
是以大量的重大基础科学研究成果为支 撑
•新的病因学机制的阐明 •从基础到应用 •药物作用靶点的确认
•筛选模型的建立
•特征2
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以独特的资源优势为基础，应用已有筛 选
模型发现的全新结构的新药或先导化合 抗疟新药蒿甲醚、物抗早老性痴呆新
使其获利周期短和利润低
•me-better类新药在短期内还不可能成为主
•2 流药物，但由于具有较强的专利保护力度而
能够保证企业的获利周期
•3
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•me-new类新药相对于me-better类新药，上 市后的后续深入研究和市场培育显得更加重
要
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6、我国新药研发的途径选择
• HDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希 望的靶点
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已上市和开发中的HDAC抑制剂
药品名 Zolinza Romidepsin MS-275 MGCD0103 PXD101 Baceca Savicol LBH589 PCI-24781 ITF2357
•即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩 膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的 创新过程
•能否研发me-best创新药物？为什么？
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5、新药研发的创新程度与经济效益的关系
➢在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益 的风险就愈大
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me-better类创新活动将成为我国 新药研发的主要途径
• 事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主 要途径和有效途径
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1、新药研发中的me-too类创新
• me-too类创新活动
• 仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动
• 主要特征:
• 关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术， 以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品
• 衡量标准：
•我们的企业在做太多的那些附加值低、环境
•1
污染严重的低端仿制药或医药中间体
•2
•我们的企业在进行着太多的恶性竞 争
•我们还不能提供足够多的高端仿制
•3
药的生产技术
•我们的很多大宗药品由于质量等原
•4
因，其市场还被国外产品占领
•当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐
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2、新药研发中的me-better类创新
• 基本特征：
• 运用一些公知的、成熟的理论和技 术，规避已有的专利保护去发明比 母体新药更具治疗优势的新物质， 从而形成专利新药
• 在新药研发创新活动中的me-better 案例是非常多的，这是一条发现创 新药物的重要途径
•新药的产品树
身的理化特点是单一的，不会影响其他药物 • 如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发
现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点 • •
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新靶点药物----抗肿瘤
酪氨酸激酶（多种）抑制剂 甲磺酸伊马替尼( Imatinib mesylate, Gleevec ,格列卫) 赫赛汀(herceptin，trastuzumab)—单克隆抗体 吉非替尼( Gef itinib, Iressa , ZD1839) 哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）抑制剂----依维莫司 宫径癌——人乳头状瘤病毒(HPV)感染——抗肿瘤疫苗
中国新药及仿药研发趋 势及模式思路
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2021年3月5日星期五
（一）新药研Байду номын сангаас中的
•1. •me-too •2. •me-better •3. •me-new
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3Me之特点
Me-too的基本含义是“我要模仿”me-new的基本含义是“我要新的”
甲磺酸伊马替尼
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吉非替尼
依维莫司
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新靶点药物----抗肿瘤
• 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 • ----Vorinostat /Suberoylanilide hydroxamic acid Zolinza; 默克
公司,2006年10月获得FDA批准 • Istodax/ romidepsin;Gloucester Pharmaceuticals 2009年11月
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vildagliptin
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DPP一4抑制剂的作用机制
• DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然 底物是GLP一1和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)
• GLP一1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分 泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛B细胞增生；在胃肠道可延缓 餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收
HDAC靶点 I和II类
I类 I类 I类 I和Ⅱ类 I类 未公布 I和Ⅱ类 I和Ⅱ类 未公布
开发阶段 已批准 已批准
Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 I期临床 I期临床 I期临床
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新靶点药物---- DPP一4抑制剂--降糖
• 默克公司研发的第一个DPP一4抑制剂磷酸西他列汀 • (sitagliptin phosphate)2006年10月获美国FDA批准
• 一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的 折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达
• 组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的 赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展
• 一个原因是vorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，使 染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因 p21WAF1可被激活。
➢ 尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-
too、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还 是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者 说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护 力度
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•Me-better
•Me-too
•Me-new
• GIP具有促胰岛素分泌功能;DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP ，使之失活
• DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP一4活化部位，降低酶的催化活 性，从而抑制GLP一1和GIP的降解
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4、新药研发中me-too、me-better 和me-new类创新间的关系
• 制造成本 • 产品质量 • 环境友好
• 目的意义：
• 降低对进口的依赖程度 • 迫使进口产品降价 • 出口竞争国际市场 • 利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难
、看病贵的基本途径，当今中国更是如此
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一个仿制药大国可能成为制药强国吗 •? •我们不能成为世界制药强国的主要问题是：
•喹喏酮类：7个
•结构修饰的 •me-better类
•β-内酰胺类：7个 •大环内酯类：2个 •四环类：1个
•链阳性菌素类：1个
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新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
•全新结 构
•的药物
•利奈唑酮：
•恶唑烷酮类 全合成
•达托霉素： •环脂肽类微 生物发酵
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新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
• 其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现
• 结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要 用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原 体感染
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• 因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场 研发成本也相应地较低
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新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
•过去的10年中（95年～06年）有20个新 的抗菌药物批准上市， 其中结构修饰 的me-better类18个，全新结构的2个
获得FDA批准 HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基 去除乙酰基，导致基因表达的调节
Istodax/ 学习改变命运,知 识创造未来
romidepsin
Suberoylanilide hydroxamic acid
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Zolinza的发现
• 这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的 产品，也可以称为表观遗传学药物
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me-too类仿制新药的研发仍然是新药研发 的主要途径，理由有两点：
一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直 被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们 在制造成本和产品质量上有所突破
二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们 去突破出口技术壁垒，获得国际通行证
➢新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的
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5、新药研发的创新程度与经济效益的关系
在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈 大
新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的
•1
•研发me-too类新药是一条时间短、投入小 、获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致
•me-too类仿制新药的研发仍然 •是我们新药研发的主要途径
•新药研发 主要途径
•me-better类创新活动将成为 •我国新药研发的主要途径
•me-better类和me-new类 •创新药物的研发是从医药大国 •转变为医药强国的重要途径
国家应该高度重视大宗药品的技术进步，
这是解决绝大部分老百姓看病贵的主要任务！！！
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me-better的基本含义中是国新“药及我仿药要研发好趋势些及模”式思路
新药研发之我见
➢ 结合本人长期的工作和学习体会，对在小分 子化学药物的新药研发过程中的me-too、 me-better和me-new类创新活动提出一些自 己的认识和观点
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• 与me-too类新药相比，由于具有物 •第一个半合成头孢菌素类
质专利保护，其创新程度大大提高
•第一个喹喏酮类
•第一个他汀类降血脂新药
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me-better类新药的优势
• 一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变， 其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在 临床中的地位，具有较好的市场表现
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开发公司 默克
Gloucester制药 先灵AG
Methylgene CuraGen/TopoTarg
et TopoTarget TopoTarget
诺华 Pharmacylics Italfarmaco
药品化学结构 Hydroxamate
双环肽 苯甲酰胺 anilide Hydroxamate 短链脂肪酸 短链脂肪酸 Hydroxamate Hydroxamate 未公布