Bayer 质量管理体系
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* 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施
QA部经理必须给出一份综述，包括： * 差异是否影响产品质量 * 对本批产品需要采取的追加措施 * 防止这类差异今后再次发生的措施
15
每个差异报告 “完成日期” 的规定
正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15 个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已经 落实 。
原则
质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一 系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及 员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经 济损失及法律责任。
基础
• 中华人民共和国《药品管理法》 • 中华人民共和国《药品生产质量管理规范》 • 《中华人民共和国药典》
洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
中国 GMP (1998) 第 3章, 第26款:
仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求 并定期监测。
20
为什么对环境进行监测?（3）
中国GMP 1998 第3章:
厂房与设施
一般要求
厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间) 设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施
50 60
Total count YM
alert level:75 CFU/m3 action level: 200 CFU / m3
20
40 20 0
0 15 0 5 5 5 5 0 5 0 0 5 0
10 0 00 0 0
28.01.05
25.02.05
24.03.05
29.04.05
27.05.05
工厂厂长
质量控制部经理 生产部经理 工程部经理 物流部经理 采购部经理 行政、后勤部负责人
根据个人经历、经 验及相关的法律要 求，制定出每个管 理人员的职责！
GMP部经理
变更管理部 项目管理部
4
拜耳医药保健有限公司GMP体系
中国GMP规定
拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP
定义: 低于行动限度 表明系统与通常情况有潜在的偏差
当检测结果超出报警限度时:
立即报告相关部门经理 5个工作日内重新取样
低于报警限度：不必采取其它措施
高于报警限度：重复取样
连续3次高于：按超出行动限度处理
24
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（2）
A. 根据历史数据计算报警限度 B. 为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度
5） 物料衡算和/或产率结果超标 6） 配方错误
13）计量仪器的校准不合格
14）超出时限的维护 15）一批内设备连续停止超过3小时
7） 操作失误
8） 生产环境异常 9） 缺少生产文件
16）一批内设备同一故障停止超过3次
17）其他重大事件和结果
13
每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息
1）产品物料号和产品名称 2）批号 3）偏差发现者 8）发生差异/失败的可能原因或解释 9）差异在药物的风险性中的分类 10）陈述是否影响其他的批次
如果检测方法改变 每两年，根据两年的历史数据更新 必要时，根据最近一年的数据更新
继续
源自文库28
微生物监测的不良趋势
定义：
系统或区域失控 一系列行动限度的超出 有影响产品质量的可能
当发生不良趋势时:
记录监测结果
填写偏差报告
立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理 保持可能受影响的批次处于待验状态
6个采样点, 检测频率：每季度 48个 趋大取整 3 第3高的检测结果
序号 结果 (菌落数/皿)
1 25
2 24
3 19
4 18
… …
44 10
45 10
46 5
47 0
48 0
报警限度
26
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（4）
限制条件:
不得低于行动限度的 10%
避免为良好的系统设置过严的报警限度
生产部
质量部
9
偏差管理 目的
对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合 产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP 质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底 调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。
10
责任
生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取
29
人员
健康检查
30
监测数据回顾
“在每一年的开始, 进行对上一年度的所有监测数据的回顾.
年度回顾报告需要QA经理批准， 并分发给工厂管理组成员.”
- SOP
年度监测回顾
31
监测结果年度回顾之图例
RCS - CCD - 2.1.9
200 180 160
Results(CFU/m 3)
140 120 100 80 60
100
Action level
100
Action level Alert level (5%results≥)
Alert level (50%action level)
50
60
10 0
0
A
B
25
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（3）
计算方法:
CCE 空气检测: 两年检测数据: 48 * 5% = 2.4
• BHC AG生命科学GMP手册、方针、指南
• 《欧洲药典》 • 当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大
利亚TGA GMP
3
质量保证管理职责
生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括 计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳 管理人员的主要任务。
8
产品年度质量回顾
目的
确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施
可作为生产工艺的回顾性验证
内容
• 12个月生产的所有批次的清单 • IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） • 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）
• • • • • • • • 变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS） 稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term) 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA)
质量管理体系介绍
拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽
自我介绍
王丽丽
¤ 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 ¤ 工作经验：13年 - 葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理 - 武田制药（天津），1年， QA 经理
- 1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理
2
拜耳医药保健有限公司质量保证系统
18
为什么对环境进行监测?（1）
确定环境达到指定的标准 检测出环境的变化情况 当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当措施以阻止或改变 监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。
19
为什么对环境进行监测?（2）
GMP要求:
中国 GMP (1998) 第 3章, 第15款和附录:
7
GMP记录
验证记录 批生产记录 批产品、原辅料、包装材料检验记录 员工培训记录 设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准 变更申请、批准记录 环境监测记录及年度总结 稳定性考察试验记录统计及总结
产品年度质量总结
顾客投诉记录 清洁记录 留样记录
生产商考察及审查记录
压差 温度 相对湿度 尘埃粒子数 微生物
(空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏)
物理化学检测 层流装置 – 风速 体检 (SOP2-003, TU.60)
22
微生物监测的行动限度 (Action Limit)
定义: 微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者） 必须采取纠正措施
当检测结果超出行动限度时:
第十章: 第十一章: 第十二章:
文件管理
质量管理 自检 销售记录
第十三章:
投诉和药物不良反应报告
6
GMP 文件结构
一般文件： 与产品无关
标准操作规程 验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验
证文件
工厂基本介绍
专用文件： 与产品有关
产品生产标准及批生产记录母件 产品工艺验证文件及清洁验证文件 产品、物料质量标准和分析方法 政府注册文件
立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA 经理，并填写差异报告 “即时改正措施” 2个工作日内重新取样 连续3个工作日内取样3次 调查所有可能受影响的批次 后续措施 取样点及周围环境的直观检查 清洁取样点及周围环境 特定的改正措施
23
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）
防止不必要的过早报警
不得高于行动限度的 50%
避免为较差的系统设置过宽的报警限度 防止不能起到报警应有的作用 不包括以下情况: 超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据
27
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）
文件记录:
检测结果超出报警限度时
及时报告相关部门并记录
以下情况下，调整报警限度
的措施及需要追加的措施；
QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。
11
当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录
（1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败） （2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、 IPC设备异常或使用的生产物料出现异常 （3）重大事件 （4）监测报告
16
为防止再次发生同样的差异
QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。
17
监测
环境监测
符合以下规定:
中国 GMP (1998) 及其附录
拜耳总部GMP政策文件
拜耳总部GMP指导文件
工厂内部的 SOPs
30.06.05
29.07.05
25.08.05
30.09.05
28.10.05
25.11.05
Date
23.12.05
32
变更管理
目的
针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节， 所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保： 产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规
4）发现了什么偏差
5）偏差发现的时间和日期
11）生产主管通知的人员
12）通知的时间和日期
6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施
14
生产部经理必须给出下列信息：
* 差异是否影响注册内容 * 如需要， 其他追加措施 * 是否同意已采取的措施
当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：
5
标准操作规程 (SOP)结构 - 441 SOPs
第一章: 通则
第二章:
第三章: 第四章: 第五章: 第六章: 第七章: 第八章:
人员
厂房 设备 清洁与卫生 原料、辅料和包装材料 生产管理 包装和标签
SOP系统章节的 组织以中国的 GMP为准(1992 版)
第九章:
在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。
所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。
12
当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告
1） IPC试验失败 2） IPC设备异常 3） 生产设备或设施异常 10）纯化水供水系统 11）监测结果超出规定限度 12）在生产/包装区域发现昆虫
4） 功能测试失败
洁净区的要求
充足的照明 空气净化
特殊要求
防尘和捕尘设施 与产品直接接触的空气
压差
温度和湿度 水池和地漏 人员及物料出入
仓储区保持清洁和干燥
称量室和配料室 检验室和留样室 仪器专用室
21
在BHC药厂监测什么?
生产区 (CCD, E, F)
库房 微生物实验室 取样间 试剂库 纯化水系统 自来水 压缩空气系统 人员
QA部经理必须给出一份综述，包括： * 差异是否影响产品质量 * 对本批产品需要采取的追加措施 * 防止这类差异今后再次发生的措施
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每个差异报告 “完成日期” 的规定
正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15 个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已经 落实 。
原则
质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一 系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及 员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经 济损失及法律责任。
基础
• 中华人民共和国《药品管理法》 • 中华人民共和国《药品生产质量管理规范》 • 《中华人民共和国药典》
洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
中国 GMP (1998) 第 3章, 第26款:
仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求 并定期监测。
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为什么对环境进行监测?（3）
中国GMP 1998 第3章:
厂房与设施
一般要求
厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间) 设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施
50 60
Total count YM
alert level:75 CFU/m3 action level: 200 CFU / m3
20
40 20 0
0 15 0 5 5 5 5 0 5 0 0 5 0
10 0 00 0 0
28.01.05
25.02.05
24.03.05
29.04.05
27.05.05
工厂厂长
质量控制部经理 生产部经理 工程部经理 物流部经理 采购部经理 行政、后勤部负责人
根据个人经历、经 验及相关的法律要 求，制定出每个管 理人员的职责！
GMP部经理
变更管理部 项目管理部
4
拜耳医药保健有限公司GMP体系
中国GMP规定
拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP
定义: 低于行动限度 表明系统与通常情况有潜在的偏差
当检测结果超出报警限度时:
立即报告相关部门经理 5个工作日内重新取样
低于报警限度：不必采取其它措施
高于报警限度：重复取样
连续3次高于：按超出行动限度处理
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微生物监测的报警限度（Alert Limit）（2）
A. 根据历史数据计算报警限度 B. 为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度
5） 物料衡算和/或产率结果超标 6） 配方错误
13）计量仪器的校准不合格
14）超出时限的维护 15）一批内设备连续停止超过3小时
7） 操作失误
8） 生产环境异常 9） 缺少生产文件
16）一批内设备同一故障停止超过3次
17）其他重大事件和结果
13
每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息
1）产品物料号和产品名称 2）批号 3）偏差发现者 8）发生差异/失败的可能原因或解释 9）差异在药物的风险性中的分类 10）陈述是否影响其他的批次
如果检测方法改变 每两年，根据两年的历史数据更新 必要时，根据最近一年的数据更新
继续
源自文库28
微生物监测的不良趋势
定义：
系统或区域失控 一系列行动限度的超出 有影响产品质量的可能
当发生不良趋势时:
记录监测结果
填写偏差报告
立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理 保持可能受影响的批次处于待验状态
6个采样点, 检测频率：每季度 48个 趋大取整 3 第3高的检测结果
序号 结果 (菌落数/皿)
1 25
2 24
3 19
4 18
… …
44 10
45 10
46 5
47 0
48 0
报警限度
26
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（4）
限制条件:
不得低于行动限度的 10%
避免为良好的系统设置过严的报警限度
生产部
质量部
9
偏差管理 目的
对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合 产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP 质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底 调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。
10
责任
生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取
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人员
健康检查
30
监测数据回顾
“在每一年的开始, 进行对上一年度的所有监测数据的回顾.
年度回顾报告需要QA经理批准， 并分发给工厂管理组成员.”
- SOP
年度监测回顾
31
监测结果年度回顾之图例
RCS - CCD - 2.1.9
200 180 160
Results(CFU/m 3)
140 120 100 80 60
100
Action level
100
Action level Alert level (5%results≥)
Alert level (50%action level)
50
60
10 0
0
A
B
25
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（3）
计算方法:
CCE 空气检测: 两年检测数据: 48 * 5% = 2.4
• BHC AG生命科学GMP手册、方针、指南
• 《欧洲药典》 • 当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大
利亚TGA GMP
3
质量保证管理职责
生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括 计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳 管理人员的主要任务。
8
产品年度质量回顾
目的
确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施
可作为生产工艺的回顾性验证
内容
• 12个月生产的所有批次的清单 • IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） • 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）
• • • • • • • • 变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS） 稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term) 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA)
质量管理体系介绍
拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽
自我介绍
王丽丽
¤ 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 ¤ 工作经验：13年 - 葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理 - 武田制药（天津），1年， QA 经理
- 1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理
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拜耳医药保健有限公司质量保证系统
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为什么对环境进行监测?（1）
确定环境达到指定的标准 检测出环境的变化情况 当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当措施以阻止或改变 监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。
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为什么对环境进行监测?（2）
GMP要求:
中国 GMP (1998) 第 3章, 第15款和附录:
7
GMP记录
验证记录 批生产记录 批产品、原辅料、包装材料检验记录 员工培训记录 设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准 变更申请、批准记录 环境监测记录及年度总结 稳定性考察试验记录统计及总结
产品年度质量总结
顾客投诉记录 清洁记录 留样记录
生产商考察及审查记录
压差 温度 相对湿度 尘埃粒子数 微生物
(空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏)
物理化学检测 层流装置 – 风速 体检 (SOP2-003, TU.60)
22
微生物监测的行动限度 (Action Limit)
定义: 微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者） 必须采取纠正措施
当检测结果超出行动限度时:
第十章: 第十一章: 第十二章:
文件管理
质量管理 自检 销售记录
第十三章:
投诉和药物不良反应报告
6
GMP 文件结构
一般文件： 与产品无关
标准操作规程 验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验
证文件
工厂基本介绍
专用文件： 与产品有关
产品生产标准及批生产记录母件 产品工艺验证文件及清洁验证文件 产品、物料质量标准和分析方法 政府注册文件
立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA 经理，并填写差异报告 “即时改正措施” 2个工作日内重新取样 连续3个工作日内取样3次 调查所有可能受影响的批次 后续措施 取样点及周围环境的直观检查 清洁取样点及周围环境 特定的改正措施
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微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）
防止不必要的过早报警
不得高于行动限度的 50%
避免为较差的系统设置过宽的报警限度 防止不能起到报警应有的作用 不包括以下情况: 超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据
27
微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）
文件记录:
检测结果超出报警限度时
及时报告相关部门并记录
以下情况下，调整报警限度
的措施及需要追加的措施；
QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。
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当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录
（1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败） （2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、 IPC设备异常或使用的生产物料出现异常 （3）重大事件 （4）监测报告
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为防止再次发生同样的差异
QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。
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监测
环境监测
符合以下规定:
中国 GMP (1998) 及其附录
拜耳总部GMP政策文件
拜耳总部GMP指导文件
工厂内部的 SOPs
30.06.05
29.07.05
25.08.05
30.09.05
28.10.05
25.11.05
Date
23.12.05
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变更管理
目的
针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节， 所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保： 产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规
4）发现了什么偏差
5）偏差发现的时间和日期
11）生产主管通知的人员
12）通知的时间和日期
6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施
14
生产部经理必须给出下列信息：
* 差异是否影响注册内容 * 如需要， 其他追加措施 * 是否同意已采取的措施
当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：
5
标准操作规程 (SOP)结构 - 441 SOPs
第一章: 通则
第二章:
第三章: 第四章: 第五章: 第六章: 第七章: 第八章:
人员
厂房 设备 清洁与卫生 原料、辅料和包装材料 生产管理 包装和标签
SOP系统章节的 组织以中国的 GMP为准(1992 版)
第九章:
在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。
所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。
12
当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告
1） IPC试验失败 2） IPC设备异常 3） 生产设备或设施异常 10）纯化水供水系统 11）监测结果超出规定限度 12）在生产/包装区域发现昆虫
4） 功能测试失败
洁净区的要求
充足的照明 空气净化
特殊要求
防尘和捕尘设施 与产品直接接触的空气
压差
温度和湿度 水池和地漏 人员及物料出入
仓储区保持清洁和干燥
称量室和配料室 检验室和留样室 仪器专用室
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在BHC药厂监测什么?
生产区 (CCD, E, F)
库房 微生物实验室 取样间 试剂库 纯化水系统 自来水 压缩空气系统 人员