多发性骨髓瘤肾损害
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多发性骨髓瘤
(Multiple Myeloma MM)
目录
概述 病因和发病机制 临床表现 病理 诊断 治疗
概述
Definition
是浆细胞异常增生的恶性疾病。
游离轻链及轻链碎片
主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克 隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能 损害和免疫功能异常。
正常的多克隆免疫球蛋白
3.肾淀粉样变
多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合， 并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作 用，构成了多聚纤维丝样结构。
3.肾淀粉样变
异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常 折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体， 相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经 溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积 到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转 化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋 白进入细胞。
病因尚不明确。
目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源 于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组 和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无 限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发 病有关。
危险因素：
职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染
分子遗传学：
核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体； 染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、 17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉淀病（LCDD）
LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型） LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC 沉积； 轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞 向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系 统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜 基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节 状硬化。
1.轻链蛋白对肾小管损害
③ BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依 赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细 胞裂解。
④ MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近 曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的 缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统 活性增强。
影响管型形成的因素：
⑴ 细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾 小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留 时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；
⑵ NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合 ⑶ 增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP
易与之结合而形成管型； ⑷ 酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑵ 管型肾病（cast nephropathy CN）
MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收 能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与TammHorsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白 蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型， 阻塞远端小管。
1.轻链蛋白对肾小管损害
免疫球蛋白
免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细 胞所产生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个 对称的Y字形结构。
轻链蛋白
免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一 个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。 正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。 κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为 非共价结合形成的二聚体； λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。
3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区 4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾 脏损伤的病变类型。
蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.
病因和发病机制——骨髓瘤肾损害
1.轻链蛋白对肾小管损害 2.轻链蛋白在肾组织沉积 3.肾淀粉样变 4.高钙肾病 5.尿酸肾病 6.高黏滞血症
1.轻链蛋பைடு நூலகம்对肾小管损害
⑴ LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用
① 向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体， 细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈 局灶性丢失。
② 猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用 及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入 胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。
轻链蛋白
1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain HC）和轻链（light chain LC）的产生比例发生了改 变，产生的过多游离LC即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起肾损害。
轻链蛋白
2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；
IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG 型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。
连接蛋白的聚集增加。
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑶ 近端肾小管功能障碍
轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈 结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶） →近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）
范尼可综合征（Fanconi syndrome） 近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和 排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较 突出。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁， 最终导致结节性肾小球硬化；
轻链构象发生改变VκⅣ亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。
3.肾淀粉样变
淀粉样变性的前体蛋白： 1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物
——AA淀粉蛋白； 2.来源于免疫球蛋白片段，
——AL淀粉蛋白。
骨髓瘤肾病（myeloma kidney disease）是MM 最常见和严重的并发症。
概述
Disease incidence 我国年发病率约4/10万； 约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右； 发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见； 男：女之比2.4：1。
病因和发病机制——多发性骨髓瘤
(Multiple Myeloma MM)
目录
概述 病因和发病机制 临床表现 病理 诊断 治疗
概述
Definition
是浆细胞异常增生的恶性疾病。
游离轻链及轻链碎片
主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克 隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能 损害和免疫功能异常。
正常的多克隆免疫球蛋白
3.肾淀粉样变
多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合， 并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作 用，构成了多聚纤维丝样结构。
3.肾淀粉样变
异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常 折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体， 相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经 溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积 到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转 化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋 白进入细胞。
病因尚不明确。
目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源 于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组 和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无 限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发 病有关。
危险因素：
职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染
分子遗传学：
核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体； 染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、 17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉淀病（LCDD）
LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型） LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC 沉积； 轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞 向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系 统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜 基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节 状硬化。
1.轻链蛋白对肾小管损害
③ BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依 赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细 胞裂解。
④ MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近 曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的 缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统 活性增强。
影响管型形成的因素：
⑴ 细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾 小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留 时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；
⑵ NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合 ⑶ 增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP
易与之结合而形成管型； ⑷ 酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑵ 管型肾病（cast nephropathy CN）
MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收 能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与TammHorsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白 蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型， 阻塞远端小管。
1.轻链蛋白对肾小管损害
免疫球蛋白
免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细 胞所产生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个 对称的Y字形结构。
轻链蛋白
免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一 个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。 正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。 κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为 非共价结合形成的二聚体； λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。
3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区 4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾 脏损伤的病变类型。
蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.
病因和发病机制——骨髓瘤肾损害
1.轻链蛋白对肾小管损害 2.轻链蛋白在肾组织沉积 3.肾淀粉样变 4.高钙肾病 5.尿酸肾病 6.高黏滞血症
1.轻链蛋பைடு நூலகம்对肾小管损害
⑴ LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用
① 向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体， 细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈 局灶性丢失。
② 猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用 及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入 胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。
轻链蛋白
1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain HC）和轻链（light chain LC）的产生比例发生了改 变，产生的过多游离LC即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起肾损害。
轻链蛋白
2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；
IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG 型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。
连接蛋白的聚集增加。
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑶ 近端肾小管功能障碍
轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈 结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶） →近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）
范尼可综合征（Fanconi syndrome） 近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和 排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较 突出。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁， 最终导致结节性肾小球硬化；
轻链构象发生改变VκⅣ亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。
3.肾淀粉样变
淀粉样变性的前体蛋白： 1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物
——AA淀粉蛋白； 2.来源于免疫球蛋白片段，
——AL淀粉蛋白。
骨髓瘤肾病（myeloma kidney disease）是MM 最常见和严重的并发症。
概述
Disease incidence 我国年发病率约4/10万； 约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右； 发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见； 男：女之比2.4：1。
病因和发病机制——多发性骨髓瘤